基于數(shù)據(jù)挖掘分析漿細(xì)胞性乳腺炎外治法的用藥規(guī)律

王 帥,王寬宇，孔祥定，陳 靜

(1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·黑龍江 哈爾濱 150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院·黑龍江 哈爾濱 150040)

漿細(xì)胞性乳腺炎(PCM)是非哺乳期發(fā)生的以乳腺導(dǎo)管擴張和漿細(xì)胞浸潤為主要病理基礎(chǔ)的慢性、非細(xì)菌性炎癥病變。多數(shù)患者有先天乳頭凹陷，多因乳暈部的腫塊就診，腫塊化膿潰破后膿中夾有脂質(zhì)樣物質(zhì)，易反復(fù)發(fā)作，形成竇道或瘺管，經(jīng)久難愈，全身炎癥反應(yīng)較輕[1]。中醫(yī)學(xué)漿細(xì)胞性乳腺炎屬于“乳癰”范疇，因其膿液中含有脂質(zhì)樣物質(zhì)，也稱為“粉刺性乳癰”。西醫(yī)治療本病的措施可以分為手術(shù)療法和以抗生素、糖皮質(zhì)激素為主，偶見抗結(jié)核治療的保守療法。中醫(yī)藥治療粉刺性乳癰方法多樣，且在本病的治療中充分發(fā)揮了中醫(yī)外科的優(yōu)勢，療效顯著，如拖線、掛線、敷貼、藥捻、墊棉、箍圍、引流、沖洗等，均是本病治療中的重要手段[2]。故本研究旨在通過相關(guān)中醫(yī)外治法文獻(xiàn)相關(guān)信息的進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，總結(jié)出治療漿細(xì)胞性乳腺炎的中醫(yī)外科特色制劑的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源 文獻(xiàn)來自《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)》數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中收錄的1990年1月—2020年8月中藥外治法治療漿細(xì)胞性乳腺炎的有關(guān)研究文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 在CNKI數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中采用計算機檢索與人工檢索并用方式進(jìn)行搜索，檢索詞包括“漿細(xì)胞性乳腺炎”“粉刺性乳癰”“中醫(yī)藥外治法”等。檢索結(jié)果按發(fā)表時間排序，檢索期限1990年1月—2020年8月。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中處方治療含有療效確切的中醫(yī)外科治法，將處方按照臨床表現(xiàn)分為溢液期、腫塊期、膿腫期和瘺管期處方。②文獻(xiàn)中診斷符合漿細(xì)胞性乳腺炎超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)、漿細(xì)胞性乳腺炎乳腺鉬靶診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除其它乳腺良、惡性腫瘤。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方。②用于治療漿細(xì)胞性乳腺炎合并其他疾病的處方。③治療方法為內(nèi)服湯劑、丸劑、膠囊、中成藥等非中醫(yī)外科特色制劑的處方。④處方不完整。

1.5 藥物規(guī)范化處理 為確保數(shù)據(jù)掘結(jié)果的準(zhǔn)確性，錄入處方遵循論文處方中完整及明確的藥物組成；未明確藥物組成參照《中華人民共和國藥典》2020版、《中醫(yī)外科特色制劑》2008版作統(tǒng)一規(guī)范處理。

1.6 處方數(shù)據(jù) 經(jīng)過納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的處方，利用EXCEL制作數(shù)據(jù)庫，制作完成后由2人核對，將數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入SPSS Modeler進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用“Apriori”模塊關(guān)聯(lián)規(guī)則。將數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入SPSS進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 研究結(jié)果

2.1 高頻藥物分析 本研究對腫塊期處方的125味中藥、化膿期處方的108味中藥和瘺管期處方的87味中藥進(jìn)行頻數(shù)分析，將頻率前10位的項集列為高頻藥物。頻率為該藥物頻數(shù)除以藥物總頻數(shù)的百分比。腫塊期、化膿期和瘺管期高頻藥物見表1。

表1 各期高頻藥物(前10 位)

2.2 關(guān)聯(lián)分析 基于Apriori算法在傳統(tǒng)中醫(yī)外治法治療基礎(chǔ)上提取置信度>90%、提高度>1的關(guān)聯(lián)規(guī)則。瘺管期因數(shù)據(jù)過多故提取支持度>30%的關(guān)聯(lián)規(guī)則。腫塊期、膿腫期、瘺管期的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2。選取頻數(shù)大于10的藥物進(jìn)行藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，線條越粗代表兩藥間關(guān)聯(lián)度越強，見圖1。

表2 關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合

圖1 各期藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 聚類分析 腫塊期、膿腫期和瘺管期選取頻數(shù)前10名藥物制作成數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入 SPSS系統(tǒng)進(jìn)行聚分析。腫塊期根據(jù)數(shù)據(jù)分為4大類，分別是清熱解毒藥物、消腫排膿藥物、燥濕理氣化痰藥物和散結(jié)消腫止痛藥物，結(jié)合系統(tǒng)聚類分析將腫塊期結(jié)果分為7小類，見圖2。瘺管期和化膿期根據(jù)數(shù)據(jù)分為3大類，分別為提膿祛腐收濕藥物、祛腐生肌藥物和清熱解毒藥物，膿腫期和瘺管期結(jié)果分為4小類和3小類，見圖3，圖4。

圖2 腫塊期藥物系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

圖3 膿腫期藥物系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

圖4 瘺管期藥物系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

3 討論

漿細(xì)胞性乳腺炎依據(jù)其所處階段不同可分為溢液期、腫塊期、膿腫期、瘺管期，依病變程度采取不同的措施治療，未潰偏重內(nèi)治，已潰偏重外治。溢液期主要采取內(nèi)治，腫塊期一般以內(nèi)治為主，外治為輔，膿腫期和瘺管期則當(dāng)外治法為主，內(nèi)治為輔。針對目前諸多醫(yī)家對漿細(xì)胞性乳腺炎病的認(rèn)識，可采取疏肝清熱、溫陽化痰、泄肝清胃、益氣扶正等治法辨證論治，將內(nèi)治與外治相結(jié)合，選取合理的治療方案。

3.1 腫塊期

3.1.1 高頻藥物分析 本研究通過高頻藥物項集研究表明，腫塊期高頻藥物為黃柏、大黃、白芷、甘草、生天南星、姜黃、天花粉、蒼術(shù)、厚樸、陳皮。黃柏為腫塊期極具代表性的中藥，其味苦性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、除骨蒸之功效?！夺t(yī)學(xué)入門》曰：“黃檗，治眼赤、鼻齄、喉痹及癰疽發(fā)背，乳癰臍瘡亦用”。黃柏具有抑菌抗炎、抗真菌、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、降血壓和降血糖等藥理作用。小檗堿通過抑制 NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、干擾素-γ和 TNF-α的表達(dá)[3]。漿細(xì)胞性乳腺炎病變組織周圍富含炎癥細(xì)胞，與正常乳腺組織相比，PDM中的IFN-γ和IL-12A上調(diào)，表明促炎細(xì)胞因子可能在PDM疾病的進(jìn)展中起重要作用[3]。大黃、白芷、甘草、生天南星、姜黃、天花粉、蒼術(shù)、厚樸、陳皮藥物均有抗菌消炎、解熱鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等作用。

3.1.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 腫塊期藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘出6條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，圍繞黃柏、大黃、甘草、黃柏、白芷、赤芍、青黛、姜黃、天花粉。腫塊期病情表現(xiàn)多樣，需辨陰陽而論治。腫塊期陽證患者乳腺腫塊局部可出現(xiàn)紅腫，范圍逐漸擴大，乳房局部疼痛不適，全身癥狀較輕。半陰半陽證患者乳腺腫塊紅熱疼痛癥情緩解，腫脹范圍局限，形成僵硬腫塊，不易消散。以樓麗華、卞衛(wèi)和[4]為代表認(rèn)為，雖其表現(xiàn)為紅腫熱痛化膿之陽熱證候，然其本寒也，治病求本，溫通治之，其病必瘥。故藥物組合以清熱瀉火解毒為主，加辛溫之藥以散滯行瘀，根據(jù)病情進(jìn)行合理配伍。黃柏清熱燥濕、瀉火解毒，大黃苦寒瀉火、活血散瘀，青黛清熱瀉火、涼血解毒，赤芍清熱涼血、活血祛瘀，皆為清熱瀉火解毒藥物。姜黃性辛偏溫味苦，以行氣活血止痛，白芷性辛溫，以燥濕排膿，甘草性甘平，解毒以調(diào)和諸藥。清熱解毒藥與行氣活血燥濕相互配伍，前者以消法為主，后者以托法、補法為主，體現(xiàn)了腫塊期期的治療用藥特點。

3.1.3 聚類分析 腫塊期根據(jù)數(shù)據(jù)系統(tǒng)聚類分析分為，分別是清熱解毒藥物、消腫排膿藥物、燥濕理氣化痰藥物和散結(jié)消腫止痛藥物。腫塊期第1、6類為散結(jié)消腫止痛藥物姜黃、天花粉、天南星；腫塊期第2、3、5類為清熱解毒藥物黃柏、大黃、甘草；腫塊期第4類藥物為燥濕理氣化痰藥物蒼術(shù)、厚樸、陳皮；腫塊期第7類為消腫排膿藥物白芷。本病多屬陽證，若臨床上服大量苦寒瀉火之劑，外敷清涼消腫之藥或者使用大量抗生素之后，使紅熱疼痛癥情緩解，炎癥局限，形成僵硬腫塊，不易消散，即為陽證轉(zhuǎn)化為半陰半陽證的表現(xiàn)。以樓麗華、卞衛(wèi)和[4]為代表認(rèn)為，該病其本在瘀、乳汁壅塞不通，而乳性清寒，其瘀為寒瘀，溫之則通，通則不痛，通則無瘀，無瘀何以化膿成瘺，應(yīng)屬陰證。據(jù)患者病情因人制宜辨證論治，選取藥物進(jìn)行個性化治療。

3.2 膿腫期和瘺管期治療

3.2.1 高頻藥物分析 膿腫期高頻藥物為升丹、煅石膏、黃丹、滑石粉、大黃、白芷、爐甘石、甘草、血竭、冰片。瘺管期高頻藥物為升丹、煅石膏、爐甘石、血竭、煅龍骨、象皮、黃丹、滑石粉、冰片、大黃。對毒性藥物而言，用藥應(yīng)合理配伍謹(jǐn)慎使用，故本文以其經(jīng)典成方為代表。代表藥物升丹、煅石膏組成紅升丹制劑，其是臨床常用外科制劑。紅升丹制劑(九一丹、八二丹和五五丹等)促使壞死組織脫落，還調(diào)節(jié)創(chuàng)面局部生長因子含量，顯著增加 IL-2R、IL-6、TNF-α 含量，且它們的動態(tài)變化與創(chuàng)面炎癥反應(yīng)程度呈直線正相關(guān)，說明升丹提毒祛腐作用機制可能是通過調(diào)節(jié)創(chuàng)面局部肉芽組織中生長因子而發(fā)揮作用[5]。由黃丹組成的紅油膏稀釋液能提高創(chuàng)面肉芽中 TNF-α含量, 從而介導(dǎo)創(chuàng)面炎癥反應(yīng), 促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤, 具有增強抗炎作用的效果[6]。

除去提膿祛腐藥物，祛腐生肌藥物煅石膏、爐甘石、血竭、煅龍骨、象皮和清熱解毒藥物滑石粉、甘草、大黃、冰片。血竭促進(jìn)表皮修復(fù)作用，Liu等[7]研究顯示，給予龍血竭治療的大鼠，其背部傷口面積明顯縮小、表皮生長較快、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平明顯升高，提示龍血竭通過增加VEGF 水平，促進(jìn)了表皮的生長，從而使得傷口愈合。

3.2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 膿腫期藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘出7 條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，圍繞滑石、升藥、鉛丹。肉腐成膿，腫塊軟化而為膿腫，此時應(yīng)及時將膿腫切開引流，若有腐肉、膿液殘留則需采用提膿祛腐法進(jìn)行治療，膿熟后在局部麻醉下進(jìn)行小切口切開引流，根據(jù)膿腔選擇相適宜的蘸上升藥與煅石膏配伍的八二丹或九一丹的藥線引流，鉛丹配伍的紅油膏外敷，保證膿液引流通暢?；蛐袛U創(chuàng)術(shù)，術(shù)中打開膿腔，清除各膿腔間隔，將壞死組織徹底清除。乳頭凹陷并與膿腔相通者需切開乳管至乳頭，并配合乳頭矯形術(shù)。術(shù)后創(chuàng)腔每日換藥，根據(jù)生長情況，采用九一丹、八二丹和紅油膏紗布進(jìn)行換藥以達(dá)提膿祛腐、生肌收口之效。祛腐階段采用九一丹祛腐紅油膏紗條蓋貼，腐去新生階段改用生肌散、紅油膏、白玉膏蓋貼。升丹、鉛丹拔毒提膿生新，滑石祛濕斂瘡，藥物配伍使用以提膿祛腐，腐肉去則新肉生。瘺管期關(guān)聯(lián)規(guī)則分析瘺管期藥物關(guān)聯(lián)規(guī)挖掘出7條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，圍繞血竭、冰片、象皮、煅龍骨、爐甘石。漿細(xì)胞性乳腺炎后期，常形成與乳頭孔相通的瘺管，這是乳暈周圍僵塊反復(fù)腫痛或化膿，經(jīng)久不愈的主要原因。瘺管期外治法多樣，分為適用于瘺管單發(fā)較淺的瘺管的切開法、適用于病灶區(qū)域大、炎癥劇烈、膿腔多的盾構(gòu)切開法、與乳頭楔形切開法相結(jié)合適用于乳頭先天凹陷的乳頭矯形法,適用于病灶范圍較大或病灶與乳頭孔相通但乳頭凹陷不嚴(yán)重的拖線法、適用于較深瘺管的掛線法和適用于深層瘺管、空腔的墊棉綁縛法。手術(shù)術(shù)后創(chuàng)面敞開換藥，先祛除創(chuàng)面膿腐，待膿腐漸祛，改用生肌膏藥，使創(chuàng)面肉芽組織從基底部長起。術(shù)前多應(yīng)用金黃膏敷貼、藥線九一丹引流，術(shù)后脫腐階段應(yīng)用紅油膏、八二丹、九一丹去腐生新, 術(shù)后收口階段應(yīng)用生肌斂瘡藥物。煨膿長肉是指在腐去肌生、肌平皮長之時，通過藥物外敷，經(jīng)瘡周皮膚和創(chuàng)面肉芽組織的吸收，發(fā)揮藥瘡交互作用，局部溫通氣血，培補正氣，增強抗病防御能力，使創(chuàng)面膿液變稠變多，并保持創(chuàng)面的濕潤，從而起到潤膚、收斂、生肌之用[8]。血竭、象皮、鍛龍骨斂瘡生肌，冰片清熱止痛，爐甘石收濕斂瘡，充分發(fā)揮煨膿長肉的作用。

3.2.3 聚類分析 瘺管期和膿腫期根據(jù)數(shù)據(jù)分為3 大類，分別為提膿祛腐收濕藥物、生肌止痛藥物和清熱解毒藥物，膿腫期和瘺管期結(jié)果分為是4小類和3小類。膿腫期第1類為清熱解藥物大黃、甘草、白芷。膿腫期第2、4類為提膿祛腐收濕藥物升丹、鉛丹、滑石粉、煅石膏。膿腫期第4類為生肌止痛藥物冰片、爐甘石、血竭。瘺管期第1類清熱解藥物大黃。瘺管期第2類為提膿祛腐收濕藥物升丹、鉛丹、滑石粉、煅石膏。瘺管期第3類為生肌止痛藥物冰片、爐甘石、血竭、煅龍骨、象皮。在高濃度時(五五丹)具有使炎性組織發(fā)生凝固性壞死而崩解的作用，從而達(dá)到祛腐的目的，而在低濃度時(九一丹)則有刺激肉芽生長的作用，表現(xiàn)出生新的功能[1]。五五丹藥捻插入竇道至膿腔深處，以腐蝕管壁，至膿液減少后用八二丹、九一丹藥線，膿凈則改用生肌散紗條，直至愈合。因紅升丹為汞制劑，鉛丹為鉛制劑，在臨床上使用提膿祛腐藥需依據(jù)“腐凈藥?！钡挠盟幵瓌t，當(dāng)創(chuàng)面壞死組織脫凈，應(yīng)停用此類藥物，不能長時間、大范圍使用，腎功能障礙者禁用。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究運用數(shù)據(jù)挖掘方法對《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)》數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中中藥外治法治療漿細(xì)胞性乳腺炎相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行高頻藥物、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析研究。腫塊期藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘出6 條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，圍繞黃柏、大黃、甘草、黃柏、白芷、赤芍、青黛、姜黃、天花粉。膿腫期藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘出7 條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，圍繞滑石、升藥、鉛丹3種藥物。瘺管期藥物關(guān)聯(lián)規(guī)挖掘出7 條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，圍繞血竭、冰片、象皮、煅龍骨、爐甘石。腫塊期辨陰陽選用散結(jié)消腫止痛藥物、清熱解毒藥物、燥濕理氣化痰藥物和消腫排膿藥物。膿腫期和瘺管期選用清熱解毒藥物、提膿祛腐收濕藥物和生肌止痛藥物。本研究指導(dǎo)臨床醫(yī)生根據(jù)病情分期，個體化選擇外用藥物，為漿細(xì)胞性乳腺炎外治法提供了更為全面系統(tǒng)的臨床指導(dǎo)。