1例骨髓增生異常-骨髓增殖性腫瘤不能分類型的分析

稅國順，黃 鶯，何代莉

1.重慶市榮昌區(qū)婦幼保健院檢驗科，重慶 402460;2.重慶永榮礦業(yè)有限公司總醫(yī)院檢驗科，重慶 402460

骨髓增生異常-骨髓增殖性腫瘤(MDS-MPN)是一組臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和細(xì)胞形態(tài)特征上既有骨髓增生異常綜合征(MDS)表現(xiàn)又有骨髓增殖性腫瘤(MPN)表現(xiàn)的髓系腫瘤[1]。在骨髓形態(tài)學(xué)診斷實際工作中往往接觸的是不同的患者，因遺傳學(xué)和生物學(xué)差異，其預(yù)后、治療方案、分子易感性及轉(zhuǎn)歸可能完全不同。按世界衛(wèi)生組織(WHO)分類，綜合臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體、流式細(xì)胞、基因指標(biāo)等[2]信息做出準(zhǔn)確的診斷，對臨床有較好的指導(dǎo)作用。骨髓增生異常-骨髓增殖性腫瘤不能分類型(MDS-MPN,U)是WHO在1999年提出的一個新病種，目前國內(nèi)報道不多。經(jīng)中國知網(wǎng)(CNKI)搜索查詢，2013年至今，MDS-MPN其他類型多有報道。黎建云等[3]、葛仁英等[4]、吳學(xué)瓊等[5]對MDS-MPN，U進行了報道。筆者現(xiàn)將1例MDS-MPN，U患者的診治過程報道如下。

1 臨床資料

女，62歲，農(nóng)民，頭昏、乏力1周，暈厥1 h于2019年11月13日11：52入院。既往史：近半個月來一直牙疼不適，在外口服藥物治療。查體：體溫36.8 ℃，脈搏78次/分，呼吸22次/分，血壓131/74 mm Hg，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，形體正常，急性面容，面色蒼白，神志欠清，呼之能應(yīng)，對答稍差，抬入病房，查體合作。嘴唇無發(fā)紺，心、肺、腹部未見陽性體征，頭顱無畸形，左前額部見約4 cm×4 cm的血腫，高出皮膚，皮膚無破潰，觸壓痛明顯；雙眼無充血、壓痛，無上瞼下垂，鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約0.35 cm，對光反射存在。聽力良好，鼻腔通暢，耳鼻無出血及腦脊液漏。四肢肌力正常，肌張力不高。病理反射：雙側(cè)霍夫曼征、巴賓斯基征、查多克征、奧本海姆征、戈登征陰性。腦膜刺激征：頸軟無強直。布魯辛斯基征及雙側(cè)克尼格氏征陰性。

入院診斷如下。(1)暈厥待查：①短暫性腦缺血發(fā)作?②腦梗死？③腦出血？④低血糖暈厥？⑤心源性暈厥？⑥其他？(2)左額部皮下血腫。

診療經(jīng)過如下。入院后完善相關(guān)檢查，頭顱CT顯示：(1)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心多發(fā)性腔隙性腦梗死；(2)腦萎縮，深部腦白質(zhì)脫髓鞘改變；(3)左額部皮下血腫。腹部彩超顯示：(1)心臟各腔室大小正常；(2)主動脈瓣局限性反流；(3)左室舒張功能減退。頸部血管彩超示：(1)雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜粗糙，左側(cè)頸內(nèi)動脈走行稍彎曲；(2)雙側(cè)椎動脈未見明顯異常。經(jīng)顱多普勒顯示：左側(cè)大腦中動脈、大腦前動脈血流速度增快。血液相關(guān)指標(biāo)檢查結(jié)果見表1。

11月13日第1次血細(xì)胞分析手工分類200個有核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞(NEU)58.0%，單核細(xì)胞(MON)2.0%，桿狀核細(xì)胞6.0%，幼稚粒細(xì)胞24.0%，晚幼紅細(xì)胞5.0%，網(wǎng)織紅細(xì)胞(Ret)5.4%。直接抗人球蛋白試驗弱陽性。肝功能正常，腎功能正常，血糖(GLU)9.41 mmol/L，凝血4項篩查正常，D-二聚體(D-Dimer)2.30 mg/L，乳酸脫氫酶(LDH)1 084 U/L、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)835 U/L、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)陰性，降鈣素原(PCT)0.30 ng/mL。入院后予頭孢米諾抗感染，血塞通改善循環(huán)，奧拉西坦?fàn)I養(yǎng)腦細(xì)胞。請血液科主任會診考慮白血病可能性，于2019年11月14日轉(zhuǎn)血液科進一步治療。予A型RH(D)陽性紅細(xì)胞懸液共4 U糾正貧血。行骨髓形態(tài)學(xué)檢查：骨髓增生明顯活躍，粒細(xì)胞系統(tǒng)(以下簡稱粒系)占79.50%，紅細(xì)胞系統(tǒng)(以下簡稱紅系)占11.75%，粒紅比例為6.77。粒系異常增生，原始細(xì)胞比例增高，占11%，后期細(xì)胞各階段可見，形態(tài)可見S顆粒、發(fā)育差、假性P-H及環(huán)形核等核畸形變現(xiàn)象，嗜堿性粒細(xì)胞比例增高。紅系增生活躍，以中晚幼紅細(xì)胞增生為主，形態(tài)可見芽孢、花瓣等核畸形變現(xiàn)象。環(huán)片一周見巨核細(xì)胞650個，產(chǎn)板巨核細(xì)胞254個，血小板少見。小巨核及多圓核巨核細(xì)胞易見。鐵染色：細(xì)胞外鐵++，細(xì)胞內(nèi)鐵粒幼細(xì)胞占比21%，未見環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)增高，粒系前體細(xì)胞易見，嗜堿性粒細(xì)胞比例增高，血小板少見，無核紅細(xì)胞形態(tài)大小不一?？紤]急性髓系增殖性病變，建議到上級醫(yī)院做MIGM分型檢查。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院全軍血液病中心骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查報告顯示，粒巨兩系異常增生，伴三系病態(tài)造血，提示髓系腫瘤，類型傾向于MDS-MPN，建議做相關(guān)BCR/ABL融合基因及染色體核型分析。骨髓病理檢查報告顯示，骨髓增生極度活躍，幼稚單核細(xì)胞較易見，請結(jié)合MIGM分型鑒別MDS-MPN或急性髓系白血病(AML)。AML、MDS、MPN免疫學(xué)分型流式報告示：淋巴細(xì)胞(LYM)占有核細(xì)胞(NC)的5.53%，為成熟TBNK細(xì)胞；NEU占NC的79.45%，比例正常，CD13/CD16可見發(fā)育異常，CD15減弱CD56+。MON占NC的0.42%，比例減低。紅系及碎片紅細(xì)胞占NC的8.73%，比例正常。血型糖蛋白A+可見CD71+。嗜酸性粒細(xì)胞占NC的0.17%，嗜堿性粒細(xì)胞占NC的0.09%，CD38+DR-CD11c+CD123++CD22+。前體細(xì)胞群B占NC的3.82%，CD34+CD117+DR+CD7+CD13+CD38++CD123+CD33+CD11c+MPO-為異常髓系體細(xì)胞。意見：異常髓系前體細(xì)胞增生伴粒系發(fā)育異常，考慮MDS或MDS-MPN。遺傳學(xué)熒光原位雜交(FISH)分析報告顯示，BCR/ABL融合基因陽性細(xì)胞占比0.0%。分子生物學(xué)血液病相關(guān)基因PCR檢測報告顯示，WT1基因數(shù)為1 050，ABL基因數(shù)為560 000，WT1/ABL為0.19%，BCR-ABL基因數(shù)為0，ABL基因數(shù)為710 000、BCR-ABL/ABL基因數(shù)為0(BCR-ABL基因是BCR-ABLP210和BCR-ABLP190混合型)。血液病相關(guān)基因TEL-ABL、TEL-JAK2、AML1-MDS1/EV11/MTG16、MLL-AF4、MLL-AF9、MLL-AF6/AF10/ELL/ENL、MLL-AF17/AF1q/AF1q/A FX/SEPT6、F1P1L1-PDGFRA、ETV6-PDGFRA、TEL-PDGFRB、NUP98-HoxA13/HoxC11/HoxD13/HoxA9HoxA11/PMX1、BCR-ABL、AML1-ETO、C BFβ-MYH11、PML-RARa、PLZF/STAT5b-RARa、F1P1L1/PRKR1A/NUMA/NPM-RARa、DEK-CAN、N PM-MLF1、E2A-PBX1、E2A-HLF、SIL-TAL1、TEL-AML1全部陰性。按照WHO提出的形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)結(jié)合的MIGM診斷模式，本病例診斷為MDS-MPN，U?；颊叩墓撬柘笠妶D1。

表1 患者不同時間的血液相關(guān)指標(biāo)的檢查結(jié)果

時間HB(g/L)HCT(%)MCV(fL)MCH(pg)MCHC(g/L)RDW-CV(%)RDW-SD(fL)PLT(×109/L)11月13日6623.8100.027.827816.557.110411月13日▲5619.497.928.228816.255.38411月14日5318.999.528.028116.255.68111月15日*6722.798.329.129615.452.266

2 治 療

入院后予頭孢米諾抗感染，血塞通改善循環(huán)，奧拉西坦?fàn)I養(yǎng)腦細(xì)胞。輸注紅細(xì)胞懸液糾正貧血。明確診斷后，患者及家屬放棄進一步治療。隨訪后該患者5個月后病逝。

3 討 論

MDS是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系惡性克隆性疾病[6]，主要特征是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少，具有高危向AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[7]。WHO在2008年提出的分型方案分為難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常(RCUD)，包括難治性貧血(RA)、難治性中性粒細(xì)胞減少(RN)、難治性血小板減少(RT)、難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞(RARS)，難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常(RCMD)，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1(RAEB-1),難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2(RAEB-2)，MDS-末分類(MDS-U)，MDS伴單純5q-。

MPN是一組起源于造血干細(xì)胞，一系或多系髓系細(xì)胞(包括紅系、粒系和巨核系)增殖為主要特征的克隆性造血干細(xì)胞腫瘤，骨髓有核細(xì)胞增多，增殖的細(xì)胞可向終末分化成熟，多不伴發(fā)育異常；外周血一系或多系細(xì)胞增多，外周器官浸潤，常伴有肝脾腫大。MPN包括慢性髓細(xì)胞白血病(CML)、真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病(CEL)、慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)和肥大細(xì)胞增多癥[8]。

MDS-MPN患者中具有高白細(xì)胞數(shù)、貧血或血小板減少(也可增加)，以及不同程度病態(tài)造血特征。骨髓和外周血原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)通常<20%。盡管常見脾腫大，但患者臨床常表現(xiàn)為MDS或MPN[9]。WHO在2016年提出MDS-MPN分類如下：慢性粒單細(xì)胞白血病(CMML)；不典型CMML，BCR-ABL1陰性(aCML)；幼年型粒單核細(xì)胞白血病(JMML)；MDS-MPN伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多；MDS-MPN，U[10]。近年來，隨著二代測序在臨床的應(yīng)用，MDS-MPN的基因突變譜系得以解析，從而診斷較前更為精準(zhǔn)。

MDS-MPN，U是WHO在1999年提出的一個新病種，由于歷史尚短，在許多方面還需要認(rèn)識和充分的理解。MDS-MPN，U為初診時，臨床、實驗室和形態(tài)學(xué)上既有MDS也有MPN特征，符合MDS-MPN診斷標(biāo)準(zhǔn)，但又不符合CMML、JMML或aCML診斷條件者。特征為一系或一系以上血細(xì)胞增多，表現(xiàn)為血小板增多(≥450×109/L)，或白細(xì)胞計數(shù)增加(≥13×109/L)，伴有或不伴有明顯的脾臟腫大，和未伴有MDS或MPN病史。在MDS特征中，骨髓一系或二系細(xì)胞異常增生，表現(xiàn)在外周血中一系或二系血細(xì)胞減低；在MPN特征中有一系或多系病態(tài)造血，在外周血中為一系或多系血細(xì)胞增高。近期沒有使用細(xì)胞毒藥物或生長因子治療可以解釋相關(guān)MDS-MPN特征的病史。無BCR-ABL1,也無PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因重排，無t(3;3)(q21;q25)或inv(3)(q21q25)。

黎建云等[3]報道的2例患者中白細(xì)胞均升高(33.6×109/L、16.8×109/L)，脾臟都有進行性增大。1例血小板正常(112×109/L)，年齡23歲，既往有5年苯接觸史。1例血小板降低(59×109/L)、年齡43歲。葛仁英等[4]報道的2例患者中，1例白細(xì)胞升高(24.1×109/L)，血小板降低(90×109/L)，脾腫大，年齡47歲；1例白細(xì)胞降低(1.58×109/L)，血小板升高(633×109/L)，肝脾腫大，年齡70歲。吳學(xué)瓊等[5]報道的1例患者白細(xì)胞正常(9.5×109/L)，血小板異常升高(1 359×109/L)，初診肝脾未見腫大，年齡69歲。這3篇研究報道的病例其臨床、實驗室和形態(tài)學(xué)上既有MDS的特征也有MPN特征，符合MDS-MPN診斷標(biāo)準(zhǔn)，但又不符合CMML、JMML或aCML診斷條件。CLARA等[11]指出，生存率低的患者血小板減少發(fā)生的可能性較大，可能代表更具侵襲性的表型。

本例患者發(fā)病近期無細(xì)胞毒性藥物或生長因子治療病史，肝脾無腫大。血細(xì)胞分析結(jié)果顯示：白細(xì)胞計數(shù)增高，呈增殖性；血紅蛋白、紅細(xì)胞、血小板未輸血前呈進行性下降，重度貧血，紅細(xì)胞平均體積偏大，血小板明顯減少。形態(tài)學(xué)上粒細(xì)胞病態(tài)造血特征明顯，以粒系病態(tài)造血為主，紅系和巨核系也有病態(tài)表現(xiàn)，符合MDS-MPN的特點；未見環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(可與MDS-MPN伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多鑒別)；免疫學(xué)方面，流式細(xì)胞學(xué)檢測可見粒系異常發(fā)育，也可以見到異常表型的異常原始細(xì)胞，MON占NC的比例為0.42%，比例減低(可與CMML、aCML、JMML鑒別)。遺傳學(xué)方面，BCR/ABL基因陰性；分子生物學(xué)相關(guān)基因檢測全部陰性。盧興國等[12]指出，一些之前沒有發(fā)現(xiàn)MPN慢性期，初診時已經(jīng)轉(zhuǎn)化為MDS的患者，如果不能確定MPN病史，歸類為MDS-MPN，U是適當(dāng)?shù)摹Ｋ羞@些都支持本例患者MDS-MPN，U的診斷。

MDS-MPN，U是特異性最差的MDS-MPN亞型，發(fā)病率尚不清楚，但約占所有髓系惡性腫瘤的5%，年齡中位數(shù)為71歲，其他共同特征包括脾腫大，單核細(xì)胞計數(shù)低，20%～30%的患者JAK2V617F陽性，且目前還沒有公認(rèn)的MDS-MPN，U的特定細(xì)胞遺傳學(xué)或分子特征，而MDS-MPN，U的細(xì)胞遺傳學(xué)研究主要用于排除其他類似的疾病[11]。

MDS-MPN，U患者少見，迄今尚無共識治療方案?？梢罁?jù)患者個體情況選用去甲基化藥物、免疫調(diào)節(jié)劑 (如來那度胺)、羥基脲等降細(xì)胞藥物治療，在臨床實踐過程中注意個體化評估和處理。如有合適供體且患者自身狀況允許可以考慮造血干細(xì)胞移植(HSCT)[13]。隨著發(fā)病分子機制的不斷闡釋，分子靶向治療有望改善這類患者的整體療效。