艾司洛爾治療膿毒性休克有效性及安全性的Meta分析*

歐明春，朱潔云，吉 攀，李紅園，何翠影，張劍鋒，龐杰龍△

1.廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，廣西南寧 530007

膿毒癥是由感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的全身炎性反應(yīng)[1-3]。全球每年膿毒癥患病人數(shù)超過3 000萬，每年以9%～13%的速度增長，病死率為33%～35%[4-6]。膿毒癥合并嚴(yán)重的循環(huán)和代謝功能紊亂時(shí)則發(fā)展為膿毒性休克，其病死率大于40%[1]，是危重癥患者的主要死因之一。膿毒性休克患者一般具有持續(xù)性心率加快與頑固性低血壓的特點(diǎn)，心率過快可增加心肌耗氧量，且心臟舒張期縮短導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足等，均可導(dǎo)致心肌受損，影響預(yù)后[7]。臨床研究表明，靜息心率是心臟病患者或無心臟病患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-9]，因此降低心率具有重要的臨床意義[10]。目前，臨床上常用的降心率的藥物主要為β-受體阻滯劑，且有研究表明β1-受體阻滯劑可以抑制膿毒癥大鼠的心肌炎性反應(yīng)，減輕膿毒癥心肌損傷[11]，但因β-受體阻滯劑內(nèi)在的負(fù)性肌力及對血流動(dòng)力學(xué)的影響，使其在膿毒性休克上的應(yīng)用備受爭議[12]。

艾司洛爾是一種超短效的β1-受體阻滯劑，其具有起效快、半衰期短、高選擇性的特點(diǎn)，停藥10～20 min藥效即消失，在體內(nèi)無蓄積，故適用于重癥患者[7]。近年來國內(nèi)外已有眾多文獻(xiàn)報(bào)道了艾司洛爾能夠改善膿毒癥或膿毒性休克患者的預(yù)后，但單個(gè)臨床研究樣本量較小、納入標(biāo)準(zhǔn)和干預(yù)時(shí)間等因素不統(tǒng)一，且報(bào)道的結(jié)果也不完全一致。雖然近年來也有Meta分析結(jié)果表明艾司洛爾能夠降低膿毒癥或膿毒性休克患者的病死率，同時(shí)不影響血流動(dòng)力學(xué)[13-14]，但先前的 Meta分析納入研究較少，且納入研究的對象未限定為膿毒性休克患者。因此，本研究通過Meta分析的方法來評價(jià)艾司洛爾治療膿毒性休克的療效和安全性，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 納入研究的研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.3干預(yù)措施 對照組給予液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持、抗感染等常規(guī)膿毒性休克的治療，或在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安慰劑；試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用艾司洛爾，療程≥1周。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) (1)28 d病死率；(2)心率、MAP、中心靜脈壓(CVP)、乳酸，由干預(yù)前和干預(yù)后的數(shù)值計(jì)算出干預(yù)前后的差值進(jìn)行分析。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非中、英文的文獻(xiàn)；(2)同一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索EMbase、中國知網(wǎng)(CNKI)、Cochrane圖書館、PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和維普網(wǎng)(VIP)數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年4月有關(guān)艾司洛爾治療膿毒性休克的RCT。同時(shí)采用網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫檢索和手工檢索，并對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。檢索策略根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。英文檢索詞：Esmolol、Septic、Septic shock；中文檢索詞：艾司洛爾、休克、膿毒癥等。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取并交叉核對。如有爭議，則通過與第三方協(xié)調(diào)解決。資料提取內(nèi)容包括(1)納入研究的基本信息：第一作者及發(fā)表時(shí)間、樣本量、年齡；(2)干預(yù)措施：藥物類型、劑量、干預(yù)時(shí)間、用法；(3)結(jié)局指標(biāo)：病死率、心率、MAP、CVP、乳酸等；(4)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)相關(guān)因素。

1.4納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 采用Cochrane5.1.0版手冊推薦的RCT風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行評估并對結(jié)果進(jìn)行交叉核對。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用STATA12.0軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)為分析統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)型變量采用加權(quán)均值差(WMD)為分析統(tǒng)計(jì)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用亞組分析或敏感性分析探索異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)合漏斗圖和Begg檢驗(yàn)判斷是否存在發(fā)表偏倚，Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

到了畫圣林白軒這里，難倒是不難，就是花時(shí)間，三人由林師父領(lǐng)著，一張一張去看他由世間搜羅來的歷代名畫，由名畫中挑出他的師父吳道子的大作，之后又由之前，他課上常常演習(xí)的“畫山”、“畫水”、“畫風(fēng)”中，演繹掌法，這道題跟雨鸞的自創(chuàng)劍法好像，一定是他們夫妻在枕邊商量好的吧！袁安擬風(fēng)，創(chuàng)的一招掌法名叫“春風(fēng)狂似虎”，李離依照“畫水”走了一路“波瀾掌”，上官星雨只好去想“畫山”，苦思半天，也只比畫出一招“看山不是山”，白軒說：“星雨你這一掌，恐怕也只能拍死一只蚊子?！毙怯晷睦锵耄u舌香師父，你這碧水滔天、水月無間，遠(yuǎn)水近山均老矣，不改眉眼盈盈的，我就是在學(xué)您老人家的那股子黏糊勁啊！

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 根據(jù)檢索詞初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)381篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入12項(xiàng)RCT[7,15-25]，包括1 018例膿毒性休克患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

注：*各個(gè)數(shù)據(jù)庫檢出文獻(xiàn)數(shù)量具體為PubMed 60篇、Cochrane圖書館27篇、EMbase 105篇、CNKI 53篇、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺70篇、VIP 66篇。

2.2納入研究的基本特征 見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果詳見表2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.128 d病死率 共納入8項(xiàng)RCT[15-22]，包括700例膿毒性休克患者。各研究間無異質(zhì)性(I2=0.0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗(yàn)組的28 d病死率更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.76，95%CI：0.63～0.92，P<0.001)，見表3。

2.4.2心率 共納入10項(xiàng)RCT[7,16-21,23-25]，包括730例患者。各研究間有異質(zhì)性(I2=88%)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗(yàn)組的心率降低幅度更顯著，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-19.67，95%CI：-25.10～-14.23)，P<0.001)，見表3。

2.4.3MAP 共納入9項(xiàng)RCT[7,17-21,23-25]，包括630例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗(yàn)組患者的MAP更高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.64，95%CI：0.10～1.18，P=0.021)，見表3。

2.4.4CVP 共納入6項(xiàng)RCT[17,19-21,24-25]，包括393例患者。納入研究的異質(zhì)性較大(68.6%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗(yàn)組患者的CVP更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.42，95%CI：-1.14～0.30，P=0.254)，見表3。

2.4.5乳酸 共納入5項(xiàng)RCT[17,18,20,24,25]，包括293例膿毒性休克患者。隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=58.5%)Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組較對照組有更低的乳酸值，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.87，95%CI：-1.45～-0.30，P=0.003)，見表3。

2.4.6敏感性分析 針對以不同方式治療膿毒性休克的試驗(yàn)組與對照組的心率比較的Meta分析進(jìn)行敏感性分析，依次剔除每項(xiàng)研究后重新合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定。剔除劉歡等[16]和楊圣強(qiáng)等[25]2項(xiàng)研究后異質(zhì)性由88%降至24%，說明此2項(xiàng)研究是主要的異質(zhì)性來源。見圖2。

圖2 針對試驗(yàn)組與對照組治療膿毒性休克的心率比較的Meta分析中的敏感性分析

2.5發(fā)表偏倚 試驗(yàn)組與對照組心率比較的Meta分析納入研究最多，且該結(jié)果異質(zhì)性較大，故針對該指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究點(diǎn)左右分布對稱性欠佳，Begg′s檢驗(yàn)P=0.040，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖3。

圖3 針對試驗(yàn)組與對照組治療膿毒性休克的心率比較的Meta分析的漏斗圖

3 討 論

膿毒癥是機(jī)體感染后導(dǎo)致的全身炎性反應(yīng)，引起患者循環(huán)和器官功能紊亂，如不及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療，可導(dǎo)致休克、多器官功能衰竭，其中心臟受累最常見，膿毒癥心肌損傷的發(fā)病率高達(dá)64%[6,26]。雖然早期液體復(fù)蘇和應(yīng)用血管升壓藥是膿毒性休克的一線治療，但過多的液體負(fù)荷會導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加和左心室舒張功能障礙[13]；且盡管足夠的液體復(fù)蘇及使用升壓藥后，仍有20%的膿毒性休克患者循環(huán)不穩(wěn)定，表現(xiàn)為心室率持續(xù)增加及心臟標(biāo)志物水平升高，這表明可能存在膿毒癥相關(guān)性心功能不全[27-28]。

膿毒癥相關(guān)的心功能不全主要與長期接觸兒茶酚胺和β-受體過度激活有關(guān)。膿毒癥及膿毒性休克時(shí)交感神經(jīng)過度激活，機(jī)體會產(chǎn)生并釋放出大量的兒茶酚胺類激素，再加上治療需要外源性補(bǔ)充β-腎上腺素的雙重作用，可使機(jī)體持續(xù)心動(dòng)過速，心肌氧耗增加，從而引發(fā)心肌勞損，嚴(yán)重者可致心肌細(xì)胞鈣超載、壞死等?？焖傩氖衣室彩菍翰璺影繁┞兜闹苯臃磻?yīng)，心室率>95次/分可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足造成心肌缺血加重心肌損傷[13]。研究表明，雖然短期β-腎上腺素刺激可增加心肌收縮力和心室率，但同時(shí)也增加心肌耗氧量，并可以直接損傷心肌細(xì)胞；長期過度刺激則可導(dǎo)致心肌能量供應(yīng)失衡，特別是在循環(huán)系統(tǒng)紊亂的情況下，心肌細(xì)胞代謝被迫改變，以減少能量需求，導(dǎo)致“冬眠細(xì)胞”的出現(xiàn)，使心功能受到抑制[29-30]。

眾所周知，β-受體阻滯劑可以抑制交感神經(jīng)活性、減慢心率、減少心肌耗氧，也能降低慢性心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病的病死率[31]。2013年MORELLI等[32]的研究表明，艾司洛爾可以降低膿毒性休克患者的心率，降低病死率，改善預(yù)后；2016年DU等[10]的研究也表明，艾司洛爾可使膿毒性休克患者的每搏輸出量增加、降低心率，同時(shí)不影響組織灌注；2019年楊春等[17]的研究表明，艾司洛爾能夠改善膿毒性休克患者的心功能，但對循環(huán)、組織灌注及病死率方面無明顯影響。2017年LIU等[33]的Meta分析納入5項(xiàng)RCT包括457例膿毒癥或膿毒性休克患者，結(jié)果表明，艾司洛爾可以降低心率、提高生存率，對血流動(dòng)力學(xué)無影響。近期的一項(xiàng)納入6項(xiàng)RCT共363例膿毒癥或膿毒性休克患者的Meta分析結(jié)果表明，艾司洛爾能夠控制心室率、降低28 d病死率，同時(shí)對組織灌注無明顯不良影響[13]。從上述研究結(jié)果可以得出，艾司洛爾可以降低膿毒癥或膿毒性休克患者的心率，但對于循環(huán)、組織灌注及病死率方面的影響仍是有爭議的。本次Meta分析納入12項(xiàng)RCT，共計(jì)1 018例膿毒性休克患者，結(jié)果表明，艾司洛爾能夠降低28 d病死率，降低心率，且對血流動(dòng)力學(xué)無明顯影響。

艾司洛爾能夠降低膿毒性休克患者的病死率，改善預(yù)后的機(jī)制：艾司洛爾是一種超短效、高選擇性的β1-受體阻滯劑，可以緩解機(jī)體高分解代謝狀態(tài)，降低炎癥因子的產(chǎn)生和釋放從而起到抗炎的作用，有效減少患者血管內(nèi)皮及心肌細(xì)胞損傷，在降低心率的同時(shí)也能減少心肌耗氧以達(dá)到保護(hù)心臟的目的[14]。同時(shí)其具有起效快、半衰期短，停藥后藥效消失快的特點(diǎn)，可根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)隨時(shí)調(diào)整用藥，避免引起低血壓。乳酸為細(xì)胞無氧糖代謝的產(chǎn)物，與組織氧合有關(guān)，可反映組織灌注情況[34]。本研究結(jié)果表明，與對照組相比，艾司洛爾更能降低患者的乳酸水平，說明艾司洛爾不影響患者的組織灌注情況。有研究也表明，β1-受體阻滯劑并不增加膿毒癥患者的組織氧消耗，也不影響肝臟、下肢及外周血管的血流，即可維持組織灌注[35]，這與本研究結(jié)果基本一致。

本研究的局限性：(1)納入研究的數(shù)量較少，且多數(shù)研究未描述是否使用分配隱藏和盲法等，可能存在選擇性偏倚和實(shí)施偏倚；(2)本研究只納入中、英文文獻(xiàn)，未對其他語種及灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，有可能存在語言偏倚、發(fā)表偏倚等；(3)納入的RCT樣本量較小，檢驗(yàn)效能可能不足；(4)患者納入標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)病因和干預(yù)時(shí)間并不統(tǒng)一，但結(jié)局指標(biāo)比較分散，每個(gè)結(jié)局指標(biāo)涉及的研究數(shù)較少，不能對各個(gè)結(jié)局指標(biāo)均進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，未能找到全部異質(zhì)性來源，這些都將影響Meta分析的準(zhǔn)確性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，艾司洛爾能夠降低膿毒性休克患者的28 d病死率，降低心率，且對血流動(dòng)力學(xué)無明顯影響。受納入研究的質(zhì)量和數(shù)量的影響，上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量的研究予以證實(shí)。