甲磺酸阿帕替尼治療間變性淋巴瘤激酶抑制劑耐藥非小細(xì)胞肺癌的療效分析

潘宜云，陳海龍，黃 萍，謝傳華，郭守俊

（贛州市腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，江西 贛州 341000）

肺癌是發(fā)病率和死亡率長(zhǎng)居首位的惡性腫瘤，我國(guó)肺癌發(fā)病率占全球肺癌發(fā)病率的40%，且呈逐年上升趨勢(shì)。預(yù)計(jì)到2025 年，我國(guó)每年將有100 萬(wàn)人口死于肺癌［1］。肺癌病理類型主要分為非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC），非小細(xì)胞肺癌約占85%～90%。化療、靶向療法和免疫治療的進(jìn)步為晚期NSCLC的治療提供更多選擇。

目前，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療是中晚期非小細(xì)胞肺癌重要治療方式之一。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是運(yùn)用最多的靶向治療藥物［2］。此外，NSCLC 患者中有3%～7%出現(xiàn)棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（Echinoderm microtubuleassociated protein-like 4-an?aplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因突變，首選間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma ki?nase，ALK）抑制劑克唑替尼顯著改善該類亞型NSCLC 患者的預(yù)后［3］。盡管ALK 陽(yáng)性的NSCLC 患者獲益明顯，但這部分患者往往在1～2 年內(nèi)出現(xiàn)對(duì)克唑替尼耐藥，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見(jiàn)［4］。然而，針對(duì)ALK-TKIs 藥物獲得性耐藥的后續(xù)治療尚無(wú)統(tǒng)一方案，目前化療作為ALK 抑制劑藥物耐藥的治療方案，但效果不佳［5］。

阿帕替尼是我國(guó)自主研制的新型小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（Vascular Endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，在包括肺癌在內(nèi)多種實(shí)體腫瘤的治療中顯示出較高的有效性。因此，阿帕替尼聯(lián)合化療可能在EGFR/ALK-TKIs 耐藥的NSCLC 的治療中有重要臨床意義。本研究擬選擇克唑替尼耐藥后的NSCLC 患者，觀察阿帕替尼聯(lián)合化療治療的有效性和安全性，為臨床上此類患者的治療提供一定依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料選取2018 年7 月至2019 年6 月我院確診為EGFR/ALK TKIs 耐藥的NSCLC 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）全部病例經(jīng)組織病理學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌患者；（2）既往接受ALK-TKI 治療且出現(xiàn)耐藥；（3）年齡≥18 歲；（4）Karnofsky（KPS）評(píng)分≥60 分，ECOG 評(píng)分0～2 分；（5）至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；（6）預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；（7）血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能正常，無(wú)出血傾向；（8）本臨床試驗(yàn)經(jīng)本院批準(zhǔn)，所有入選患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）Karnofsky（KPS）評(píng)分≤50 分；（2）重要臟器功能衰竭，不能耐受治療者；（3）有精神病或不配合治療者；（4）3 級(jí)高血壓；（5）嚴(yán)重感染；（6）既往有大量咯血病史或需口服抗凝藥。

1.2 研究方法選取2018 年7 月至2019 年6 月我院就診的EGFR/ALK-TKIs 耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為兩組，化療組予AP/DP/GP 方案（培美曲塞+鉑類/多西他賽+鉑類/吉西他濱+鉑類）化療，每3 周1 療程；聯(lián)合組給予阿帕替尼加化療，予每天口服阿帕替尼500 mg，1 次/日，連續(xù)口服，同時(shí)予AP/DP/GP方案化療，每3周1 療程，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒副反應(yīng)或患者自行要求停藥。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST.1分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），總緩解率（ORR）=（CR+PR）/總數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總數(shù)×100%。藥物安全性評(píng)估：通過(guò)隨訪記錄藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，評(píng)估藥物的安全性。統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、手足綜合癥、皮疹、腹瀉、出血等，藥物不良反應(yīng)分級(jí)都是由同一個(gè)人裁量評(píng)級(jí)。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adv erseEvents，CTCAE）5.0。對(duì)其毒性作用和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，用藥期間，給予止吐、抑酸、保護(hù)胃黏膜、保護(hù)肝腎功能等對(duì)癥支持治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用IBM SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；不符合χ2檢驗(yàn)時(shí)，采用Fisher 確切概率法。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，生存曲線采用Kaplan-Meier 法統(tǒng)計(jì)分析，Grapad Prism 8.0 作圖，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料共有30 例患者被納入研究，其中腺癌25例，鱗狀細(xì)胞癌5例。21例有吸煙史，9例從不吸煙。男23 例，女7 例，中位年齡57.4 歲（35～78歲）。所有患者靶向治療前均已行基因檢測(cè)提示ALK 基因重排陽(yáng)性，并接受克唑替尼治療（250 mg口服，每日2 次），影像學(xué)檢查提示疾病進(jìn)展?；煼桨父鶕?jù)病理類型選擇包括以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥（多西他賽、吉西他濱、培美曲塞）。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效評(píng)價(jià)隨訪至2019 年9 月，阿帕替尼聯(lián)合治療的中位時(shí)間6.9 個(gè)月，隨訪期間評(píng)估患者治療臨床反應(yīng)。由于樣本數(shù)不足40，最小頻數(shù)＜5時(shí)，采用Fisher確切概率法統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示兩組患者治療均未達(dá)到CR，總體上聯(lián)合組PR 例數(shù)多于單純化療組，兩組ORR 分別為6.7%和33.3%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.169）；兩組DCR 分別為40.0%和80.0%，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06），見(jiàn)表2。Kaplan-Meier 生存曲線分析無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-Free Survival，PFS），化療組中位PFS 為2.30 月（95%CI：1.543～3.057），聯(lián)合組中位PFS 為3.23 月（95%CI：1.589～4.871），聯(lián)合組PFS 優(yōu)于化療組，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），見(jiàn)圖1。

表1 30例患者一般臨床資料/例

表2 不同分組療效比較/n（%）

圖1 Kaplan?Meier分析無(wú)疾病進(jìn)展生存期曲線

2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)對(duì)所有患者進(jìn)行藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，聯(lián)合組相較于單純化療組，毒副反應(yīng)出現(xiàn)更為頻繁和嚴(yán)重，但基本可以耐受。單純化療組患者未出現(xiàn)3～4 級(jí)毒性反應(yīng)，而聯(lián)合組中出現(xiàn)3 級(jí)毒性反應(yīng)3 例（20%），主要表現(xiàn)為手足綜合征，2 例患者手足綜合征惡化而中止了阿帕替尼治療，1 例患者減少劑量。聯(lián)合組常見(jiàn)的不良反應(yīng)為手足綜合征（n=7）、高血壓（n=4）、蛋白尿（n=2）、肝損傷（n=4）、疲勞（n=12）和胃腸反應(yīng)（n＝9），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良事件比較/n（%）

3 討 論

NSCLC 患者ALK 融合基因的激活是由ALK 絡(luò)氨酸激酶區(qū)與5'末端棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白（EML4）形成融合基因，導(dǎo)致下游通路異常激活介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［6］。針對(duì)這一靶點(diǎn)的克唑替尼在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯示出良好的臨床療效和安全性，但通常在服藥1年左右耐藥，為臨床治療帶來(lái)困難?？诉蛱婺崂^發(fā)性耐藥的主要機(jī)制是：EML4-ALK融合基因的繼發(fā)性突變和旁路信號(hào)通路的激活。ALK 基因的二次突變最常見(jiàn)的是L1196M，與ATP結(jié)合域位點(diǎn)增加大量的殘基有關(guān)，其他突變被鑒定為 C1156Y、G1269A、F1174、L1152R、S1206Y、G1202R、d1203n 等，第二代ALK 抑制劑在二次突變中發(fā)揮主要作用［7-8］。ALK 融合基因拷貝數(shù)的增加是繼發(fā)性耐藥的另一個(gè)原因，約占耐藥機(jī)制的20%［9］。旁路途徑激活的機(jī)制中EGFR15 是最常見(jiàn)的逃逸機(jī)制，不依賴ALK基因促進(jìn)細(xì)胞增殖，其次是IGF-1、cKIT、HER2/HER3、Src 等，此外mTOR 激活可通過(guò)增加ALK 受體的自噬來(lái)誘導(dǎo)耐藥發(fā)生［10-11］。盡管已知部分耐藥機(jī)制，但在約25%病例中，耐藥機(jī)制仍然未知，因此，在疾病進(jìn)展期再次活檢以揭示耐藥機(jī)制是非常重要的。

目前克服NSCLC 克唑替尼耐藥性的方法，需判斷進(jìn)展類型后進(jìn)行后續(xù)治療，進(jìn)展分為緩慢進(jìn)展和快速進(jìn)展。一項(xiàng)PROFILE 1001的Ⅰ期試驗(yàn)中，給予10 例緩慢進(jìn)展患者腦轉(zhuǎn)移灶放療并繼續(xù)克唑替尼治療，獲得82～591天無(wú)進(jìn)展生存期［12］?？焖龠M(jìn)展的治療包括二代ALK 抑制劑、免疫抑制劑及化療等。其中二代ALK 抑制劑阿來(lái)替尼PFS 可高達(dá)34.8 個(gè)月，遠(yuǎn)超一線使用克唑替尼的PFS 達(dá)10.9 個(gè)月；一線使用克唑替尼至耐藥，然后再用阿來(lái)替尼獲得生存期仍可達(dá)20 個(gè)月［13-14］。一項(xiàng)ASCEND-5 的研究，克唑替尼治療進(jìn)展的231例患者被隨機(jī)分為色瑞替尼組或化療組（培美曲塞組或多西他賽組），色瑞替尼在ORR 和中位PFS 方面有優(yōu)勢(shì)，但總生存率上無(wú)顯著差異［15］。二代ALK 抑制療效可觀，但由于經(jīng)濟(jì)費(fèi)用昂貴，并不適合國(guó)內(nèi)尤其是貧窮地區(qū)的患者。因此，如何選擇經(jīng)濟(jì)有效的替代治療亦是重點(diǎn)。

阿帕替尼選擇性靶向細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2 的ATP結(jié)合位點(diǎn)，具有高度的抗血管和抗癌活性，試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)阿帕替尼在治療復(fù)發(fā)或耐藥方面是有效的。超過(guò)50%的肺癌患者存在VEGF 過(guò)表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)［16］。阿帕替尼靶向VEGFR-2 選擇性地抑制腫瘤血管生成和生長(zhǎng)，晚期非鱗狀NSCLC 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果得出ORR 和DCR 分別為12.2% 和68.9%，中位PFS為5.17個(gè)月［17］。在此之前，未曾有阿帕替尼在ALK 抑制劑耐藥的NSCLC 中的應(yīng)用研究，本研究通過(guò)對(duì)ALK 抑制劑耐藥后進(jìn)展的NSCLC給予阿帕替尼聯(lián)合化療的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合化療對(duì)ALK 耐藥的NSCLC 具有較好臨床療效及安全性。

本研究結(jié)果顯示，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療治療ALK 耐藥的快速進(jìn)展NSCLC 的總緩解率為33.3%，疾病控制率達(dá)到80%，數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純化療的治療緩解率，但由于樣本總量的限制，未見(jiàn)顯著差異性。這表明在ALK 抑制劑治療耐藥/失敗的情況下，采用阿帕替尼聯(lián)合化療對(duì)治療此類NSCLC具有較好的療效并可延長(zhǎng)患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存期。至隨訪結(jié)束，服用阿帕替尼維持最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)6.3 月，并繼續(xù)服藥。此外，本研究也對(duì)阿帕替尼聯(lián)合化療的安全性進(jìn)行了評(píng)估，本研究患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括手足綜合征、高血壓、胃腸反應(yīng)、白細(xì)胞降低、肝功能受損等，在聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)率高于化療組，但這些不良反應(yīng)大多為1～2 級(jí)，少數(shù)為3～4 級(jí)，予減藥或?qū)ΠY處理后緩解。本研究隨訪時(shí)間短、入組病例少，暫未統(tǒng)計(jì)到總生存期，但是現(xiàn)有結(jié)果已充分顯現(xiàn)了阿帕替尼聯(lián)合化療治療ALK 耐藥的NSCLC 的優(yōu)勢(shì)。未來(lái)將納入更多的病例，并對(duì)已納入研究的病例繼續(xù)開(kāi)展隨訪研究，以獲得更多的數(shù)據(jù)，對(duì)阿帕替尼聯(lián)合化療治療ALK 耐藥的NSCLC開(kāi)展更深入的研究。

綜上所述，本研究初步證實(shí)阿帕替尼聯(lián)合化療治療ALK 耐藥快速進(jìn)展的NSCLC 臨床效果較為確切，毒性作用和不良反應(yīng)可耐受，值得在臨床治療進(jìn)一步研究應(yīng)用。