基于FAERS 的小劑量甲氨蝶呤藥品不良事件信號(hào)挖掘研究*

王華玲，胡巧織，徐△

（1. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究已成為當(dāng)今臨床研究的主要方法之一，其得益于醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫的不斷完善。對(duì)該類數(shù)據(jù)庫進(jìn)行藥品不良事件（ADE）信號(hào)挖掘，可較早地發(fā)現(xiàn)藥品與ADE 間的關(guān)系，為上市藥物的安全性研究提供有力證據(jù)［1］。目前，最大的不良事件自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)為美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）［2］，其具有呈報(bào)人員多、數(shù)據(jù)豐富、對(duì)公眾開放的優(yōu)點(diǎn)。甲氨蝶呤（MTX）為一線治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等系列炎性疾病的藥物［3］，最初臨床多用于抗癌［4］，其作用機(jī)制為阻斷二氫葉酸的還原。作為控制炎性癥狀的免疫制劑，MTX 的有效劑量常低于30 mg／周［5］，但藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生率仍較高。據(jù)報(bào)道，MTX 與骨髓抑制、肺部疾病、肝纖維化、感染等ADR 均有關(guān)［6］，且60%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者至少發(fā)生過1 次ADR［7］。MTX雖已上市多年，但針對(duì)其ADR 的研究還十分欠缺。本研究中擬采用比例失衡法挖掘MTX 的ADE 信號(hào)，為臨床應(yīng)用提供合理指導(dǎo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

提取FAERS 中2018 年第1 季度至2019 年第4 季度的數(shù)據(jù)。采用FDA 批準(zhǔn)的藥品及ADR 公眾數(shù)據(jù)庫（Public Dashboard）中 MTX 的 通 用 名 和 商 品 名Methotrexate，Novatrex，Otrexup，Rasuvo，Trexall，Rheumatrex，MAXTREX 為檢索詞進(jìn)行全面檢索，將所得數(shù)據(jù)導(dǎo)入ACCESS 數(shù)據(jù)庫。刪除重復(fù)報(bào)告，篩選每周給藥劑量不超過30 mg，且為首要懷疑藥物的報(bào)告。

1.2 數(shù)據(jù)處理

為了避免因語義相近造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上的錯(cuò)誤，本研究中采用世界衛(wèi)生組織（WHO）ADR 術(shù)語集對(duì)所得資料進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。排除標(biāo)準(zhǔn)化處理后的重復(fù)、信息不確定及有異常的報(bào)告，并刪除ADE 報(bào)告數(shù)小于3 的信息。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

目前最常用的信號(hào)挖掘方法為比例失衡法［8］，其中比例報(bào)告比值（PRR）法和報(bào)告比值比（ROR）法因計(jì)算簡(jiǎn)單、能估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度而被廣泛應(yīng)用。但這兩種方法易產(chǎn)生假陽性信號(hào)［9］，故本研究中同時(shí)使用這兩種方法進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，其計(jì)算方法見表1。若計(jì)算結(jié)果大于給定的閾值，則為失衡，表示生成了1 個(gè)信號(hào)，提示目標(biāo)藥物與目標(biāo)反應(yīng)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)［10］。這兩種方法的信號(hào)產(chǎn)生規(guī)則如下。1）PRR：①a≥3；②95%CI下限＞1；2）ROR：①a≥3；②95%CI下限＞1。

表1 比例失衡四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality

2 結(jié)果

2.1 ADE 檢測(cè)結(jié)果

從FAERS 中共獲得10 755 628 份ADE 報(bào)告，其中以小劑量MTX 為首要懷疑藥物的有45 496 份；患者多為女性；年齡集中在18 ～65 歲；常見給藥途徑為口服、皮下注射和肌肉注射；報(bào)告數(shù)量居前三的國家依次為加拿大、美國、德國。詳見表2。

2.2 ADE 信號(hào)挖掘結(jié)果

按PRR 法和ROR 法對(duì)小劑量MTX ADE 信號(hào)進(jìn)行挖掘，分別獲得757 個(gè)、647 個(gè)信號(hào)，其中139 個(gè)信號(hào)只產(chǎn)生于PRR 法，29 個(gè)信號(hào)只產(chǎn)生于ROR 法。對(duì)所得信號(hào)以系統(tǒng)器官分類（SOC）為亞組，按信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行排序，得到強(qiáng)度為前三的信號(hào)分析，結(jié)果除產(chǎn)品問題及妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況未產(chǎn)生信號(hào)外，其他25 個(gè)系統(tǒng)／器官均產(chǎn)生了信號(hào)，耳及迷路類疾病只產(chǎn)生了2 個(gè)信號(hào)。詳見表3。

2.3 報(bào)告例數(shù)前20 的ADE 信號(hào)分析結(jié)果

結(jié)果見表4。按報(bào)告例數(shù)排序可知，報(bào)告例數(shù)信號(hào)多集中在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（8 個(gè)），各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。? 個(gè)），胃腸系統(tǒng)疾?。? 個(gè)），各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥（2 個(gè)），血液及淋巴系統(tǒng)疾?。? 個(gè)），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。? 個(gè)），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病（1 個(gè)），免疫系統(tǒng)疾?。? 個(gè)）。

表2 2018 年至2019 年FAERS 中甲氨蝶呤ADE 報(bào)告基本信息Tab.2 Basic information of methotrexate-induced ADE reports in FAERS from 2018 to 2019

3 討論

MTX 的FDA 說明書適應(yīng)證為頑固致殘性重度銀屑病、重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急性淋巴細(xì)胞白血病、乳腺癌、腦膜白血病、多關(guān)節(jié)型幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病，但多個(gè)國家的指南提示［11-15］，該藥已廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)型銀屑病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥的一線或二線治療。本研究中主要關(guān)注MTX 小劑量使用的安全性問題，結(jié)果顯示，ADE報(bào)告主要來源于歐美國家的女性，年齡集中在18 ～65 歲，最主要的給藥方式為口服。采用PRR 法和ROR 法挖掘ADE 信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度較高的有齒及面部功能異常、軟骨病、凝血因子Ⅴ濃度異常、尿道良性腫瘤、皰疹樣膿皰病、日光性蕁麻疹、浸潤麻醉、因子Ⅱ變異及異位肛門。提示臨床，若相關(guān)患者出現(xiàn)這幾種ADR，應(yīng)首先考慮是MTX 引起。此外，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病的報(bào)告最多。但該類定量信號(hào)檢測(cè)方法是基于報(bào)告數(shù)量關(guān)聯(lián)性，并不能說明信號(hào)和藥物間有必然因果關(guān)系，故需做進(jìn)一步分析［16］。

本研究中所有數(shù)據(jù)來源于FAERS，盡管樣本量大，但仍有局限性。如：醫(yī)師、患者、藥師等人員自發(fā)呈報(bào)ADE，可能會(huì)導(dǎo)致一部分病例沒有上報(bào)；重要字段如性別、年齡、上報(bào)人員、給藥劑量等信息缺失，無法得到小劑量MTX 發(fā)生ADE 的真實(shí)情況；大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于歐美國家，對(duì)于中國患者而言參考價(jià)值有限；小劑量MTX的具體用藥患者數(shù)無法獲得，因此無法通過計(jì)算得知該藥在真實(shí)世界中的ADE 發(fā)生率。

表3 SOC 項(xiàng)下甲氨蝶呤信號(hào)強(qiáng)度前3 位的ADE 信號(hào)Tab.3 ADE signals in the top three of methotrexate signal intensity based on system organ class

綜上所述，MTX 臨床應(yīng)用廣泛，但ADE 發(fā)生率也較高。當(dāng)該藥用于抗風(fēng)濕病時(shí)，醫(yī)師和患者應(yīng)做好常規(guī)監(jiān)測(cè)，警惕全身性疾病及給藥部位的各種反應(yīng)、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病的發(fā)生。

表4 甲氨蝶呤ADE 報(bào)告例數(shù)前20 的ADE 信號(hào)Tab.4 ADE signals in the top 20 of methotrexate-induced ADE reports