1 例妊娠期腦出血患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

駱旭東，秦 舟，魏春燕，王治丹，陳昭陽(yáng)，徐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

妊娠合并腦出血是指妊娠期婦女存在CT 或磁共振（MRI）等影像學(xué)證據(jù)的腦實(shí)質(zhì)或蛛網(wǎng)膜下腔出血［1］，致殘率、死亡率高，嚴(yán)重危害妊娠期婦女及胎兒的生命安全［2］。藥物治療是疾病治療過(guò)程中不可缺少的一部分，對(duì)于妊娠期婦女更需謹(jǐn)慎。孕婦對(duì)很多藥物會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致胎兒畸形甚至死亡。如何平衡妊娠期患者藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，一直是困擾臨床醫(yī)師的用藥難題。妊娠期合并腦出血的病例臨床少見(jiàn)，且治療難度和風(fēng)險(xiǎn)極大。本研究中探討了臨床藥師在1 例妊娠期合并腦出血患者藥物治療過(guò)程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為妊娠期患者的藥學(xué)服務(wù)提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，23 歲，孕20 周。2019 年12 月1 日，無(wú)明顯誘因突發(fā)意識(shí)障礙，疼痛刺激無(wú)反應(yīng)，入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療。頭顱CT 報(bào)告提示，右側(cè)顳頂葉腦出血?；颊咦孕刑K醒后感頭痛頭昏，并多次嘔吐。轉(zhuǎn)診于四川大學(xué)華西醫(yī)院，急診行頭顱CT，以“腦出血”收入神經(jīng)外科。體格檢查示，配合檢查，神志清晰，對(duì)答基本切題，雙側(cè)瞳孔圓形等大，直徑約為3 mm，對(duì)光反射靈敏，心、肺、腹查體無(wú)特殊，左側(cè)肌力0 級(jí)，右側(cè)肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常。頭顱CT 血管造影提示，1）右側(cè)額頂葉腦出血；2）右側(cè)額葉腦血管畸形。12 月2 日，患者局部麻醉下行全腦血管造影，提示右側(cè)額頂葉動(dòng)靜脈畸形。12 月3 日查房指示，患者手術(shù)指征明確，當(dāng)日全身麻醉下行“右側(cè)頂葉動(dòng)靜脈畸形切除+血管重建+竇修補(bǔ)術(shù)”。術(shù)后轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療。入院診斷：1）右側(cè)額頂葉腦出血；2）右側(cè)額葉血管畸形；3）孕20 周。

2 治療經(jīng)過(guò)

2019 年12 月2 日，予鹽酸右美托咪定注射液400μg，微量泵泵入，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜；甘露醇注射液250 mL，每8 h 1 次，靜脈注射，防治腦水腫導(dǎo)致的顱內(nèi)壓增高。擬采用注射用丙戊酸鈉400 mg，每12 h 1 次，預(yù)防癲癇，臨床藥師與醫(yī)師溝通，考慮該藥對(duì)胎兒的不良影響，后改為左乙拉西坦注射用濃溶液（規(guī)格為5 mL ∶500 mg）500 mg，每8 h 1 次，預(yù)防癲癇。與醫(yī)師討論后，選擇注射用泮托拉唑40 mg，每日1 次，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。12 月3 日，患者訴頭痛、頭昏等癥狀，肢體檢查較前無(wú)明顯變化，當(dāng)日在全身麻醉下行“右側(cè)頂葉動(dòng)靜脈畸形切除+血管重建+竇修補(bǔ)術(shù)”，顱內(nèi)壓為3 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。術(shù)后轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)室治療。防止顱內(nèi)壓增高治療同前。加用鹽酸昂丹司瓊注射液4 mg，每日1 次，治療嘔吐；鹽酸右美托咪定注射液200 μg 聯(lián)合枸櫞酸芬太尼注射液0.5 mg，微量泵泵入，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。應(yīng)激性潰瘍防治方案同前。12 月4 日，測(cè)得患者顱內(nèi)壓為13 mmHg。甘露醇注射液脫水治療、預(yù)防癲癇治療、嘔吐對(duì)癥治療、應(yīng)激性潰瘍預(yù)防均同前。12 月5 日，患者未述頭痛頭昏，肢體檢查較前無(wú)明顯變化，轉(zhuǎn)回普通病房。改為左乙拉西坦片500mg，每日2 次。甘露醇注射液調(diào)整為125mL，每8 h 1 次。停用枸櫞酸芬太尼注射液，改為鹽酸右美托咪定注射液400 μg。12 月6 日，患者精神較差，頭痛不適，煩躁，瞳孔正常，顱內(nèi)壓為11 mmHg?；颊咦髠?cè)肢體活動(dòng)度及肢體肌力較前輕微好轉(zhuǎn)。停用鹽酸右美托咪定注射液，改用地佐辛注射液15 mg，微量泵泵入，其余治療同前。12 月7 日至10 日，治療同前。12 月10 日出院。治療經(jīng)過(guò)見(jiàn)表1。

表1 患者藥物治療過(guò)程Tab.1 Medication process of patients

3 討論

3.1 脫水降顱內(nèi)壓

根據(jù)《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》推薦，對(duì)腦出血顱內(nèi)壓增高的患者可給予甘露醇注射液降顱內(nèi)壓，個(gè)體化制訂用量及療程［3］。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)／美國(guó)卒中協(xié)會(huì)針對(duì)醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員的《自發(fā)性腦出血管理指南》提出，因腦出血繼發(fā)的顱內(nèi)壓增高可使用甘露醇注射液［4］。甘露醇注射液為美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）C 級(jí)（可能有害）妊娠藥物，患者使用該藥治療的獲益大于其潛在風(fēng)險(xiǎn)。一旦腦出血并發(fā)嚴(yán)重的顱內(nèi)壓增高，可危及母兒生命［5］，故術(shù)前和術(shù)后均使用甘露醇注射液脫水治療。12 月3 日，顱內(nèi)壓為3 mmHg，12 月4 日，顱內(nèi)壓為13 mmHg，成人的正常值應(yīng)小于15 mmHg。鑒于術(shù)后出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，停藥可導(dǎo)致病情加重，長(zhǎng)期大劑量使用甘露醇注射液又可導(dǎo)致胎兒缺氧或電解質(zhì)紊亂［6］，臨床藥師與醫(yī)師討論，并權(quán)衡利弊后考慮降低甘露醇注射液用量。12 月6 日，復(fù)查顱內(nèi)壓為11 mmHg，療效佳。甘露醇注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括滲透性腎病，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)肌酐清除率。12 月3 日和12 月8 日，肌酐清除率分別為117.0，137.0 mL／min，未見(jiàn)明顯腎功能損害。

3.2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜

術(shù)后劇烈頭痛可使患者躁動(dòng)不安，導(dǎo)致局部腦缺血加重而使病情惡化。鹽酸右美托咪定注射液是外科重癥監(jiān)護(hù)室常用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥，對(duì)中樞α2腎上腺素受體選擇性較強(qiáng)，與阿片類(lèi)藥物合用可減少阿片類(lèi)藥物的劑量，減少阿片類(lèi)藥物的成癮、便秘、嘔吐、排便困難等不良反應(yīng)的發(fā)生。枸櫞酸芬太尼注射液作用于μ 受體，鎮(zhèn)痛效果較好，用于各種癌痛和術(shù)后各種劇烈疼痛，能使患者在對(duì)外界漠不關(guān)心的狀態(tài)下仍能合作，易成癮。地佐辛注射液鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，體內(nèi)代謝快，藥物濫用傾向低，呼吸抑制率低，安全性較高。鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合枸櫞酸芬太尼注射液或地佐辛注射液可使患者的治療過(guò)程更加安全舒適，不良反應(yīng)更少［7］。

12 月2 日入院時(shí)，患者頭痛劇烈，臨床藥師與醫(yī)師討論后決定使用鹽酸右美托咪定注射液。12 月3 日術(shù)后，轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)室。為防止術(shù)后頭痛加劇，與醫(yī)師討論后加用枸櫞酸芬太尼注射液500 μg，并調(diào)整鹽酸右美托咪定注射液劑量為200 μg。12 月5 日，患者意識(shí)清楚，對(duì)答切題，未述頭痛，情況好轉(zhuǎn)，建議醫(yī)師停用枸櫞酸芬太尼注射液，醫(yī)師予以采納。12 月6 日，患者精神狀態(tài)較差，查房時(shí)極不配合，且情緒激動(dòng)易怒。與醫(yī)師討論后懷疑為鹽酸右美托咪定注射液長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致不良反應(yīng)，后更換鎮(zhèn)痛藥。腦出血患者在聯(lián)用甘露醇注射液和地佐辛注射液后頭痛癥狀緩解［8］，且相較于鹽酸右美托咪定注射液，地佐辛注射液使患者發(fā)生焦躁不安、焦慮等不良情緒的概率更低，故改為地佐辛注射液15 mg 微量泵泵入治療。12 月7 日至10 日，采用地佐辛注射液治療頭痛，患者精神狀況較前好轉(zhuǎn)，情緒明顯改善。使用藥期間，患者心率未明顯降低、心律不齊。12 月4 日，血壓偏高，為141／65 mmHg；12 月5 日，血壓偏低，為92／52 mmHg。12 月3 日和12 月8 日的血生化結(jié)果均顯示，患者肌酐和轉(zhuǎn)氨酶均正常，表明鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療未明顯影響患者的肝、腎功能。

3.3 預(yù)防癲癇

患者入院當(dāng)日，擬用注射用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇。臨床藥師查房時(shí)，立即與醫(yī)師溝通。丙戊酸鈉為FDA D 級(jí)（孕婦慎用）妊娠藥物，妊娠期間使用，胎兒出現(xiàn)神經(jīng)管畸形、尿道下裂、先天性心臟病、唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)高。左乙拉西坦和拉莫三嗪的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，為FDA C 級(jí)妊娠藥物。研究表明，拉莫三嗪與胎兒的先天無(wú)腦畸形和大血管錯(cuò)位相關(guān)，但尚未發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦與任何胎兒的先天畸形存在確切關(guān)系［9］。考慮左乙拉西坦相較于拉莫三嗪對(duì)于胎兒可能更安全，妊娠早、中、晚期，兩藥的清除率較正常狀態(tài)下有較大差異。拉莫三嗪在妊娠期的清除率為正常狀態(tài)下的197%，236%，248%［10］；左乙拉西坦的清除率為98%，207%，97%［11］。相較于拉莫三嗪，左乙拉西坦在安全性和血藥濃度的維持上更佳。臨床藥師建議醫(yī)師使用左乙拉西坦預(yù)防癲癇發(fā)作。入院時(shí)患者劇烈嘔吐，故推薦使用左乙拉西坦注射用濃溶液，其藥品說(shuō)明書(shū)推薦使用時(shí)間為4 d，故12 月5 日告知醫(yī)師改為片劑口服，醫(yī)師采納建議。

3.4 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍

應(yīng)激性潰瘍?cè)谥卮蠹膊』驀?yán)重心理創(chuàng)傷患者中非常常見(jiàn)。潰瘍一旦形成，若不處理，可能造成嚴(yán)重的胃腸道出血，加重病情。注射用艾司奧美拉唑和注射用泮托拉唑?yàn)榕R床常用抑酸藥，用于應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防?；颊呷朐寒?dāng)日，臨床藥師和醫(yī)師就患者的抑酸治療進(jìn)行了溝通，告知醫(yī)師注射用泮托拉唑和注射用艾司奧美拉唑分別為FDA B 級(jí)和C 級(jí)妊娠藥物，建議使用注射用泮托拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，醫(yī)師采納建議。

3.5 預(yù)防嘔吐

根據(jù)美國(guó)產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布的《妊娠期惡心嘔吐指南》［12］推薦，多巴胺拮抗劑甲氧氯普胺和5-羥色胺受體抑制劑昂丹司瓊均可作為妊娠期惡心嘔吐的治療藥物，且均為FDA B 級(jí)妊娠藥物。一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）的警示顯示，甲氧氯普胺有導(dǎo)致短期錐體外系疾病和遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)時(shí)間或大劑量使用后風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)治療獲益。鑒于患者原發(fā)疾病為腦出血，使用甲氧氯普胺帶來(lái)的治療風(fēng)險(xiǎn)不利于原發(fā)疾病的康復(fù)，和醫(yī)師溝通后，選擇鹽酸昂丹司瓊注射液治療惡心嘔吐，療效佳，用藥后未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3.6 其他

入院時(shí)，患者白蛋白為23.7 g／L，給予人血白蛋白20 g，每12 h 1 次補(bǔ)蛋白。12 月8 日，白蛋白（38.8 g／L）基本正常，療效佳。入院時(shí)，患者低鈉、低鈣，給予鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液500 mL，每日1 次，糾正。12 月4 日，血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示，鈉139.4 mmol／L，鉀3.6 mmol／L，鈣1.110 mmol／L，鈣稍低，其余正常。出院前復(fù)查電解質(zhì)，鈉鉀鈣結(jié)果正常，鎂稍低，療效佳。出院當(dāng)天，患者神志清晰，頭痛癥狀較入院時(shí)基本康復(fù)，僅偶爾輕微疼痛但可耐受，無(wú)頭昏、惡心嘔吐癥狀。入院時(shí)左下肢肌張力0 級(jí)，疼痛刺激無(wú)反應(yīng)，出院時(shí)肌張力正常，痛覺(jué)正常。經(jīng)過(guò)治療，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入康復(fù)科繼續(xù)治療。住院期間，患者未發(fā)生感染。為減少藥物對(duì)母兒的傷害，故未給予藥物預(yù)防腦血管痙攣。

3.7 小結(jié)

本例患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，體現(xiàn)了臨床藥師病區(qū)查房的重要性。外科醫(yī)師精于手術(shù)而對(duì)藥物的研究并不深入，臨床藥師的參與更能發(fā)現(xiàn)治療過(guò)程中藥物選擇的不足，當(dāng)臨床藥師和醫(yī)師通力配合時(shí)，治療方案更加安全有效。對(duì)于妊娠期患者，臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注其藥物治療過(guò)程，深入分析不同藥物對(duì)母兒的潛在危害。治療期間，能不用藥物時(shí)堅(jiān)決不用；選擇藥物時(shí)應(yīng)按A 級(jí)至D 級(jí)的原則；同一類(lèi)藥物存在多重選擇時(shí)，要警惕經(jīng)驗(yàn)性選藥，并通過(guò)查閱文獻(xiàn)結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病特點(diǎn)推薦相對(duì)安全的藥物。