烏司他丁佐治重癥肺炎臨床評價*

黃 錚，魏 理，陳文戈，蒙 曉

（1. 廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)系，廣東 廣州 511436； 2. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510230；3. 廣東工業(yè)大學(xué)，廣東 廣州 510080）

重癥肺炎（SP）通常由普通肺部組織（肺泡、肺間質(zhì)、細(xì)支氣管）炎癥惡化加重引起［1］。除肺炎常見呼吸系統(tǒng)癥狀外，還包括嚴(yán)重低氧血癥、急性呼吸衰竭（需通氣支持）、低血壓、休克等循環(huán)衰竭表現(xiàn)，且其他器官及系統(tǒng)功能明顯受累、障礙，表現(xiàn)為肝、腎功能不全等，死亡率極高［2］。SP 在全球的病死率為30% ～50%，能導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如多器官功能障礙綜合征（MODS）、全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）、感染性休克／膿毒癥等，嚴(yán)重的并發(fā)癥可危及生命［1］。美國指南推薦SP 患者收入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療［3］。同時，臨床用藥中需多關(guān)注SP 的輔助抗炎治療。烏司他丁為廣譜酶抑制劑，可有效抑制多種蛋白酶活性、調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)、清除氧自由基，從而起到保護(hù)肺及機(jī)體內(nèi)其他重要器官功能的作用［4］，還可改善機(jī)體供氧平衡，增強(qiáng)肺功能，減輕炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，提高機(jī)體抗氧化能力［5］。本研究中探討了烏司他丁佐治SP 的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：1）主要標(biāo)準(zhǔn)。需氣管插管行機(jī)械通氣治療；膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需血管活性藥物治療。2）次要標(biāo)準(zhǔn)。呼吸頻率≥30 次／分；氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）≤250 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）；多肺葉浸潤；低體溫（＜36 ℃）；白細(xì)胞減少（WBC ＜4.0×109／L）；血小板減少（＜10.0×109／L）；意識障礙（或）定向障礙；氮質(zhì)血癥（血尿素氮≥7.14 mmol／L）；低血壓（收縮壓低于90 mmHg）需強(qiáng)力的液體復(fù)蘇。主要標(biāo)準(zhǔn)符合1 項，或次要標(biāo)準(zhǔn)至少符合3 項即可確診。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合前述診斷標(biāo)準(zhǔn)，出院診斷為SP，住院時間不短于2 d；病歷記錄完整，實驗室檢查結(jié)果和臨床治療資料完整度大于60%。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：感染人類免疫缺陷病毒（HIV）；妊娠期；有嚴(yán)重心、肝、肺、腎和血液系統(tǒng)器質(zhì)性疾病史；病歷主要評價指標(biāo)缺失；不配合醫(yī)師進(jìn)行積極治療或因其他原因出院。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2014 年5 月至2019 年6 月收治的患者3 074 例，按治療方法的不同分為對照組（2 727 例）和研究組（347 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.2 方法

回顧性分析患者的病理資料、治療情況、實驗室檢查結(jié)果、ICU 住院時間、并發(fā)癥、藥品不良反應(yīng)等臨床資料。兩組患者均予營養(yǎng)支持、抗感染、呼吸支持、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，研究組患者均加用烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格為每支2 mL ∶10 萬U）治療。

1.3 觀察指標(biāo)

動 脈 血 氧 分 壓（PaO2）、二 氧 化 碳 分 壓（PaCO2）、PaO2／FiO2、血液pH 等血?dú)庵笜?biāo)達(dá)標(biāo)［2］例數(shù)及占比；ICU住院天數(shù)；呼吸衰竭、膿毒血癥、MODS、腎功能衰竭、感染性休克等并發(fā)癥發(fā)生情況；胃腸道反應(yīng)、頭痛、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。研究組患者ICU 住院率（34.58%，120／347）明顯高于對照組（9.90%，270／2727），但I(xiàn)CU 住院時間［（4.87±3.42）d］明顯短于對照組［（7.24±5.06）d］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。

表2 兩組患者ICU 住院時間分布比較［例（%）］Tab.2 Comparison of ICU length of stay between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.3 Comparison of complications between the two groups［case（%）］

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)達(dá)標(biāo)情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of blood gas indexes between the two groups［case（%）］

3 討論

SP 可由多種不同的病原感染及外部傷害所致，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。多項研究表明，其機(jī)體內(nèi)所發(fā)生的免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)過程基本一致［6］。且SP符合SIRS 的特點(diǎn)，一個主要特征表現(xiàn)為肺部炎性反應(yīng)的加重及惡化。一般認(rèn)為，該炎性反應(yīng)很大程度上是由于機(jī)體在微生物致病菌等感染源的刺激下炎性因子過度表達(dá)，使體內(nèi)抑炎因子和促炎因子失去平衡而導(dǎo)致［7］。若以抗炎介質(zhì)占主導(dǎo)地位，將導(dǎo)致機(jī)體免疫功能的過度抑制，從而減弱機(jī)體對體內(nèi)病原體的清除作用。若以促炎介質(zhì)為主導(dǎo)，將過度激活肺部炎性反應(yīng)，可引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能損害。炎性介質(zhì)的過度釋放引起的免疫失衡是SP 的一個主要發(fā)病機(jī)制，且多項研究顯示SP 患者抗炎因子和促炎因子水平均超出正常值范圍［8-10］。

烏司他丁由人肝臟合成，為存在于血液及尿液中的絲氨酸蛋白酶抑制劑，能抑制纖溶酶、胰蛋白酶等多種酶的活性［11-12］；抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放，維護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少內(nèi)毒素吸收，改善微循環(huán)；并具有抗炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、抗氧化應(yīng)激等作用［13］，從而減輕組織損傷，保護(hù)心、肺、腎等重要器官功能。其廣泛應(yīng)用于中毒、呼吸系統(tǒng)疾病及心腦血管疾病的治療［14］。烏司他丁可抑制SP 患者體內(nèi)糖和脂類水解酶的活性，并可調(diào)節(jié)其體內(nèi)炎性介質(zhì)的過度釋放，阻止炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子與白細(xì)胞間的相互作用，繼而減少炎性細(xì)胞因子對SP 患者機(jī)體的損害［15］。

本研究結(jié)果顯示，研究組ICU 住院患者明顯多于對照組，但I(xiàn)CU 住院時間明顯短于對照組（P ＜0.05），研究組患者治療后的血液pH，PaO2，PaO2／FiO2達(dá)標(biāo)率均明顯高于對照組（P ＜0.05）。烏司他丁通過抑制SP患者體內(nèi)蛋白酶活性及炎性介質(zhì)的釋放，減輕炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而改善機(jī)體供氧-消耗平衡，增強(qiáng)肺通氣功能，升高SP 及肺損傷患者的氧合指數(shù)，還可有效阻止體內(nèi)白細(xì)胞與細(xì)胞炎性因子間的相互作用，避免病情的進(jìn)一步發(fā)展［16］。研究組并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組，可能與烏司他丁能改善血?dú)庵笜?biāo)、減輕氧化反應(yīng)有關(guān)［17］。烏司他丁能有效保護(hù)機(jī)體各個臟器，降低新發(fā)器官功能障礙的發(fā)生率，最終減少并發(fā)癥的發(fā)生。研究組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示加用烏司他丁不會明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，烏司他丁佐治SP，能進(jìn)一步改善臨床療效，改善血?dú)庵笜?biāo)，縮短ICU 住院時間，減少并發(fā)癥。