朱伯特(Joubert)綜合征產(chǎn)前影像學(xué)表現(xiàn)與基因異常

馬 瀾，栗河舟*，吳 娟，馮芳芳，趙 鑫，劉 靈

(1.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院超聲科，2.醫(yī)學(xué)影像科，3.產(chǎn)前診斷中心，河南 鄭州 450052)

先天性小腦蚓部發(fā)育不全(congenital cerebellar vermis agenesis)又稱朱伯特綜合征(Joubert syndrome, JS)，是罕見的先天性顱腦發(fā)育畸形，以小腦和腦干發(fā)育不良為主要表現(xiàn)；臨床表現(xiàn)包括肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)、全面發(fā)育遲緩，可合并顱腦外結(jié)構(gòu)異常，預(yù)后較差且產(chǎn)前診斷困難?，F(xiàn)已知35個以上基因與JS相關(guān)，部分致病基因與JS表型有一定相關(guān)性[1]。因此產(chǎn)前提高對此病的認(rèn)識，盡早發(fā)現(xiàn)并診斷對優(yōu)生優(yōu)育有重要意義。本研究回顧性分析11胎JS產(chǎn)前影像學(xué)表現(xiàn)和基因異常。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月—2020年11月11胎于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院經(jīng)產(chǎn)前超聲及MRI診斷為JS，其中2胎家系相同；均為單胎，檢查孕周20～37周，中位孕周23周；孕婦年齡24～43歲，平均(31.9±6.3)歲，孕期無特殊不適，無近親結(jié)婚史。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，孕婦及家屬均知情同意。

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E8超聲多普勒診斷儀，RAB4-8、RM6C探頭，頻率4～8 MHz，按照國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ISUOG)孕中期胎兒超聲檢查指南進(jìn)行掃查，發(fā)現(xiàn)胎兒小腦蚓部異常時行針對性檢查，仔細(xì)掃查小腦半球、蚓部、第四腦室及顱后窩等結(jié)構(gòu)，存儲圖像以供分析。由工作10年以上的超聲副主任醫(yī)師、主任醫(yī)師各1名共同分析圖像。

采用Siemens SKY RA3.0T超導(dǎo)MR儀、8通道控陣表面線圈對所有11胎行頭部MR掃描。孕婦取仰臥位，頭先進(jìn)。①半傅里葉采集單次激發(fā)快速自旋回波(half-Fourier acquisition single-shot turbo spin-echo， HASTE)序列：TR 1 400 ms，TE 63 ms，F(xiàn)A 120°，層厚4 mm，層間距4.8 mm，F(xiàn)OV 437 mm×400 mm；②真實穩(wěn)態(tài)進(jìn)動快速成像(true fast imaging with steady-state precession, TrueFISP)序列：TR 719 ms，TE 2.3 ms，F(xiàn)A 57°，層厚4 mm，層間距3.2 mm，F(xiàn)OV 383 mm×350 mm；分別采集軸位、矢狀位及冠狀位圖像。由工作10年以上的放射副主任醫(yī)師、主任醫(yī)師各1名共同分析MRI表現(xiàn)。

對5胎羊水、臍帶血或引產(chǎn)后組織及夫妻雙方外周血行全外顯子組高通量測序檢測，并針對胎兒檢出位點行家系驗證。

2 結(jié)果

2.1 JS超聲表現(xiàn) 小腦蚓部10胎完全缺失、1胎部分缺失。11胎第四腦室變形，與顱后窩相通(圖1A)，第四腦室上部呈長條形，其前后徑大于左右徑(圖1B)；2胎正中矢狀切面顯示第四腦室頂點變圓、上凸(圖2B)。11胎均見“磨牙征(molar tooth sign, MTS)”(圖1A)，“牙根”均清晰顯示，“牙冠” 于10胎顯示清晰、1胎顯示不明顯。6胎存在顱內(nèi)其他結(jié)構(gòu)異常，其中3胎胼胝體部分缺失，3胎側(cè)腦室增寬(2胎雙側(cè)側(cè)腦室增寬，1胎左側(cè)側(cè)腦室增寬)，2胎腦膜膨出(圖1C)，3胎脈絡(luò)叢異常(2胎回聲不均、1胎脈絡(luò)叢囊腫)，1胎顱后窩增寬。8胎顱腦以外其他結(jié)構(gòu)異常，其中4胎多指/趾畸形(圖3)，3胎腎臟異常(均為雙腎體積大并回聲增強(qiáng))，2胎心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常(家系相同，1胎室間隔缺損，1胎完全性大動脈轉(zhuǎn)位)，1胎單臍動脈，1胎頸后皮膚皺褶增厚。見表1。

圖1 11號JS胎兒產(chǎn)前超聲表現(xiàn)，孕22周+6 A.兩小腦半球之間未見蚓部回聲，第四腦室擴(kuò)張、變形并與顱后窩相通，可見MTS，“牙冠”即中腦峽部變窄、腳間池加深(細(xì)箭)，“牙根”即增粗延長、水平走行的小腦上腳(粗箭)； B.第四腦室上部呈長條形，前后徑大于左右徑； C.枕部見囊性無回聲向外膨出，局部骨質(zhì)缺損

圖2 顱腦正中矢狀切面超聲表現(xiàn) A.正常胎兒，孕21周+2，第四腦室呈三角形無回聲(箭)； B. 2號JS胎兒，孕20周+5，第四腦室形態(tài)改變，頂點變圓、上凸 (箭)

圖3 2號JS胎兒產(chǎn)前超聲表現(xiàn)，孕20周+5，伴雙手軸后多指、左足軸前多趾及右足軸前多趾并趾

表1 11胎JS胎兒超聲、MRI表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果

2.2 MRI表現(xiàn) 小腦蚓部10胎完全缺失、1胎部分缺失。11胎軸位圖像均見第四腦室形態(tài)失常，與顱后窩相通；矢狀位顯示第四腦室形態(tài)異常，頂點變圓、上凸。11胎均見MTS，清晰顯示“牙冠”“牙根”。11胎矢狀位清晰顯示小腦上腳增粗、延長，呈水平走行并連于腦干。見圖4、表1。

圖4 6號JS胎兒，孕37周+2，產(chǎn)前MRI表現(xiàn) A.軸位HASTE圖像示兩小腦半球間蚓部缺失； B.軸位HASTE圖像示“牙冠”(粗箭)及“牙根”(細(xì)箭)； C.旁矢狀位HASTE序列示小腦上腳水平走行連于腦干后方(細(xì)箭) (*為腳間池)

2.3 遺傳學(xué)檢查 5胎接受遺傳學(xué)檢查，檢出4胎異?；?，包括2胎C5orf42基因變異、1胎TMEM216基因變異及1胎ARMC9基因變異(圖5)。見表1。

圖5 3號JS胎兒及其父母ARMC9基因變異位點一代測序圖 A.c.879+1G>A位點； B.c.1369C>T位點； C.c.348G>A位點

3 討論

JS由Joubert等首先報道,以小腦與腦干異常特殊聯(lián)結(jié)即MTS為標(biāo)識，預(yù)后差，且存在復(fù)發(fā)風(fēng)險，產(chǎn)前正確診斷十分重要。既往研究[2]根據(jù)器官累及情況將JS胎兒劃分為6個臨床亞型，包括單純型JS、JS合并眼缺陷(JS-O)、JS合并腎缺陷(JS-R)、JS合并眼腎缺陷(JS-OR)、JS合并肝缺陷(JS-H或COACH綜合征)及JS合并口面指缺陷(JS-OFD或OFD VI綜合征)。

經(jīng)小腦橫切面是中孕期超聲系統(tǒng)篩查的基本切面，故兩小腦半球之間蚓部不顯示為首發(fā)異常。本組11胎均見小腦蚓部完全缺失或部分缺失，提示發(fā)現(xiàn)小腦蚓部完全/部分缺失時應(yīng)警惕JS。JS另一重要影像學(xué)改變是第四腦室形態(tài)異常。正常第四腦室在經(jīng)第四腦室切面表現(xiàn)為類似梯形的無回聲，正中矢狀切面為一個三角形的無回聲。QUARELLO等[3]分析7胎JS胎兒影像學(xué)表現(xiàn)，其中6胎第四腦室與顱后窩相通處較寬、1胎則存在狹窄，導(dǎo)致第四腦室呈“傘狀”或“蝙蝠翼狀”；小腦上腳延長，7胎第四腦室上部前后徑均大于左右徑。本組11胎第四腦室上部均呈尖端指向前方的長條狀，前后徑大于左右徑；此切面以下第四腦室變形，后方缺少蚓部覆蓋，使第四腦室凸向顱后窩，且與顱后窩之間相通處較寬。本研究2胎正中矢狀切面顯示第四腦室頂點變圓、上凸，與既往研究[3]結(jié)果相符；可能因受胎兒體位影響，掃查中未能顯示部分胎兒正中矢狀切面。

MTS是JS與其他小腦蚓部缺失或發(fā)育不良類疾病鑒別的要點，如丹迪-沃克綜合征(Dandy-Walker syndrome, DWS)、Meckel-Gruber綜合征及孤立性小腦蚓部發(fā)育不良[4]；其病理解剖學(xué)基礎(chǔ)為中腦峽部變窄而腳間池加深，形成“牙冠”；小腦上腳增粗、延長，呈水平走行，即“牙根”[5]。楊朝湘等[6]對5胎JS胎兒行MRI，發(fā)現(xiàn)JS胎兒冠根比<1。涂艷萍等[7]以超聲觀察MTS，檢出率92.3%，其中5胎清晰顯示“牙根”和“牙冠”；MRI對MTS檢出率為100%。本組11胎超聲均清晰顯示“牙根”，10胎清晰顯示“牙冠”，可能原因在于中腦呈低回聲，有時與無回聲的腳間池反差不明顯?！把栏陛^“牙冠”形態(tài)更具特點，且掃查中更易顯示，充分認(rèn)識“牙根”更有助于超聲診斷JS。中腦在MR T2序列圖像中呈稍低信號，腳間池顯示為高信號，反差明顯。MRI顯示MTS優(yōu)于超聲，可補(bǔ)充超聲的不足；矢狀位MRI發(fā)現(xiàn)增粗、延長的小腦上腳水平走行并連于腦干可輔助診斷JS。

發(fā)現(xiàn)伴發(fā)異常有助于提高JS產(chǎn)前檢出率。JS伴發(fā)異常多為多指/趾、腎多囊性發(fā)育不良及枕部腦膨出等[8]。本組8胎伴發(fā)顱腦外結(jié)構(gòu)異常，以多指/趾發(fā)生率最高(4/11，36.36%)，其次是腎臟異常(3/11，27.27%)；6胎伴發(fā)顱內(nèi)其他結(jié)構(gòu)異常，其中2胎為腦膜膨出。發(fā)現(xiàn)小腦蚓部缺失并伴以上結(jié)構(gòu)異常時，需考慮JS可能。

JS主要通過常染色體隱性遺傳。有學(xué)者[9]對100例JS患者行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)常見變異基因為TMEM67、C5orf42、CC2D2A、CEP290、AHI1、KIAA0586、MKS1和INPP5E。C5orf42又稱CPLANE1，最多見于JS單純型及JS伴多指/趾畸形，與JS伴腎臟及視網(wǎng)膜疾病相關(guān)性較低[10]。本組2胎致病基因為C5orf42，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)1胎伴發(fā)多指/趾，符合其常見伴發(fā)畸形，另1胎伴發(fā)心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，以往少見報道。TMEM216基因亦與JS多指/趾畸形相關(guān)，在部分JS伴肝、腎、視網(wǎng)膜病變病例中檢出此基因突變[9]。本組1胎檢出TMEM216基因變異，超聲顯示胎兒多指/趾，引產(chǎn)后證實；回顧病史發(fā)現(xiàn)其母前次妊娠過程中MRI顯示胎兒存在MTS，但未能正確診斷而誤診為DWS。ARMC9基因所致JS為JS 30型，曾有一家系3例ARMC9基因變異JS患兒伴發(fā)多指畸形的報道[11]；該組11例此基因變異JS包括單純型JS及伴DWS、多指/趾、并指/趾、部分伴垂體功能不全、舌裂、視神經(jīng)發(fā)育不全等多種異常者，但均無腎臟、肝臟異常。本研究

中序號為3號的JS胎兒超聲顯示伴發(fā)右足多趾，胼胝體部分缺失，右側(cè)脈絡(luò)叢囊腫；全外顯子組測序顯示基因ARMC9的c.879+1G>A、c.1369C>T及c.348G>A變異；引產(chǎn)后證實右足多趾。此基因變異所致JS較罕見，其與JS表型的關(guān)系有待觀察。

綜上，MTS為JS的影像學(xué)特征，小腦蚓部完全或部分缺失、第四腦室形態(tài)改變?yōu)槠渲匾跋駥W(xué)表現(xiàn)，超聲聯(lián)合MRI有助于提高JS檢出率。C5orf42、TMEM216、ARMC9基因變異可致JS伴發(fā)多指/趾畸形。但本研究樣本量較少，結(jié)果可能存在偏倚，有待多中心、大樣本研究進(jìn)一步觀察。