應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究康艾注射液不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)

田波，李志優(yōu)，胡建新

江西省人民醫(yī)院，江西 南昌 330006

康艾注射液主要成分為黃芪、人參、苦參素，具有益氣扶正，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤。在我省臨床應(yīng)用非常廣泛，使用量居于2018 年度省直醫(yī)療機(jī)構(gòu)中成藥用量排名第2 位。鑒于此，筆者認(rèn)為其臨床使用安全性問題值得重點(diǎn)研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為2015 年1 月至2019 年12 月。以“康艾”and“不良反應(yīng)”or“ADR”or“過敏”or“副作用”or“副反應(yīng)”為檢索詞進(jìn)行主題詞檢索和自由詞檢索，收集康艾注射液ADR 病例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：排除患者性別、患者年齡、用藥劑量、原發(fā)疾病四項(xiàng)信息中兩項(xiàng)以上（含兩項(xiàng)）記載不詳?shù)牟v。

收集國家ADR 監(jiān)測系統(tǒng)某兩家醫(yī)院近5 年康艾注射液ADR 報(bào)告案例。納入標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)告資料包括患者基本信息、用藥信息、不良反應(yīng)發(fā)生具體情況等，且不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定、很有可能、可能，排除資料不齊全的報(bào)告。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)庫建立確定數(shù)據(jù)庫字段，包括患者信息（性別、年齡、過敏史、原患疾病、診斷信息等）、用藥信息（用藥劑量、用法、給藥途徑、滴速、用藥療程等）、不良反應(yīng)信息（臨床表現(xiàn)、發(fā)生程度、發(fā)生時(shí)間、結(jié)局）等主要信息。在Excel 中錄入完成，共計(jì)128 例，作為數(shù)據(jù)源。

1.2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，如對原患疾病“右肺癌Ⅳ期、非小細(xì)胞肺癌”統(tǒng)一為“肺癌”，對“有青霉素過敏史”“有參麥注射液過敏史”統(tǒng)一為“有過敏史”，對臨床表現(xiàn)“皮疹、瘙癢”“注射部位紅腫伴瘙癢”累及器官統(tǒng)一為“皮膚及附件損害”等。

利用IBM SPSS Modeler 軟件，讀取數(shù)據(jù)源，對數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗。使用“過濾器”節(jié)點(diǎn)，對意義不大的字段進(jìn)行過濾刪除（如因收集的案例給藥途徑，均為靜脈滴注，而滴速、用藥療程等字段缺失值太多，均刪除）。使用“類型”節(jié)點(diǎn)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)例化。使用“數(shù)據(jù)審核”節(jié)點(diǎn)，對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行檢查，對缺失值進(jìn)行處理。對字符型空值予以丟棄（如過敏史為空，該條記錄則剔除），對數(shù)值型空值使用缺失值插補(bǔ)的方法進(jìn)行填充（如對“年齡”變量，選擇“固定”方法，使用“中程數(shù)值”進(jìn)行插補(bǔ)）。

使用“分級(jí)化”節(jié)點(diǎn)，對連續(xù)型數(shù)據(jù)進(jìn)行離散化處理。離散化是指把連續(xù)型數(shù)據(jù)切分成若干“段”，也稱bin，是數(shù)據(jù)分析中常用手段。在數(shù)據(jù)挖掘中，離散化實(shí)用性很強(qiáng)，可提升性能，克服數(shù)據(jù)中隱藏的缺陷，使模型結(jié)果更加穩(wěn)定［1］。因此，本研究對“年齡”進(jìn)行分級(jí)化處理，分級(jí)寬度為10，分級(jí)結(jié)果見圖1。

圖1 對年齡進(jìn)行離散化處理

1.2.3 數(shù)據(jù)挖掘?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行清理、集成、轉(zhuǎn)換后，利用IBM SPSS Modeler 軟件，采用決策樹(CHAID)算法、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、關(guān)聯(lián)規(guī)則 Apriori 算法建模，對ADR 發(fā)生特點(diǎn)、相關(guān)因素關(guān)聯(lián)性開展數(shù)據(jù)挖掘研究。

2 結(jié)果

2.1 決策樹分析

以“ADR 累及器官”為目標(biāo)變量，其他項(xiàng)為輸入變量，構(gòu)建CHAID，結(jié)果見圖2 至圖4。解讀決策樹模型可知，決定決策樹分類最重要的相關(guān)因素是用藥劑量，其次是年齡、性別、溶媒類型、過敏史，見圖2。

108 個(gè)有效案例中，有52 例患者用藥劑量為40 mL 和50 mL，占比最高（48.148%），其中累及器官為全身性損害的案例最多，有17 例（構(gòu)成比32.692%），其次為皮膚及附件損害有15 例(構(gòu)成比28.846%)，見圖3。

用藥劑量為30 mL 和60 mL 的，年齡大于40歲小于60 歲的患者發(fā)生ADR 例數(shù)最高，為20例（占比18.519%），其次為年齡60 歲以上患者，有18 例（占比16.667%）。該兩類患者發(fā)生全身性損害例數(shù)最高，構(gòu)成比分別為45%、38.889%，見圖3。

對用藥劑量為40 mL 和50 mL，且無過敏史患者發(fā)生ADR 有39 例，占比高于有過敏史者（13 例），這可能與收集的案例大部分是無過敏史患者有關(guān)，其中，男性22 例，女性17 例，但女性發(fā)生皮膚及附件損害比例高于男性。有過敏史患者中，溶媒類型為0.9%氯化鈉的有10 例，9 例發(fā)生全身性損害，溶媒類型為5%葡萄糖有3 例，全部發(fā)生皮膚及附件損害。見圖4。

圖2 基于CHAID算法預(yù)測變量重要性

圖3 基于CHAID算法的決策樹局部圖1

圖4 基于CHAID算法的決策樹局部圖2

2.2 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析

以“ADR 累及器官”為目標(biāo)變量，其他項(xiàng)為輸入變量，選取TAN 模型，參數(shù)學(xué)習(xí)方法選擇“針對小單元格計(jì)數(shù)的貝葉斯調(diào)整”，進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)挖掘，結(jié)果見圖5、表1。由圖5 和表1 可見，用藥劑量是最重要的預(yù)測因子（概率為42.77%），其次為性別、年齡、溶媒用量、溶媒類型等。

表1 不同節(jié)點(diǎn)的重要性（%）

圖5 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法，以“ADR 累及器官”為后項(xiàng)，其他項(xiàng)為前項(xiàng)。因關(guān)聯(lián)規(guī)則需同時(shí)滿足最低支持度閾值和最小置信度閾值時(shí)才是有效規(guī)則［1］，閾值設(shè)置過高可能會(huì)遺漏有價(jià)值的信息，而閾值設(shè)置過低又會(huì)導(dǎo)致結(jié)果混入無意義的規(guī)則［2］，因此，本研究經(jīng)反復(fù)測試，設(shè)置最低條件支持度為10%、最小規(guī)則置信度為75%，得到12 條規(guī)則，見表2。

解讀置信度大于80%的前兩條規(guī)則如下：無過敏史的女性患者在連續(xù)用藥后，發(fā)生ADR 案例為11 例，占全部案例10.19%，其中90.91%的案例表現(xiàn)為皮膚及附件損害。有過敏史且用藥劑量為40 mL 的患者發(fā)生ADR 案例為11 例，占全部案例10.19%，其中81.82%的案例表現(xiàn)為全身性損害。

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘又稱數(shù)據(jù)庫中的知識(shí)發(fā)現(xiàn)，是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機(jī)的實(shí)際應(yīng)用數(shù)據(jù)中提取隱含的、規(guī)律性的、人們事先未知的、但又是潛在有用的信息和知識(shí)的非平凡過程［3］。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)已成為國際藥品不良反應(yīng)事件分析與評(píng)價(jià)的主流方法［4］。本研究綜合應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘常用技術(shù)，如決策樹、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、關(guān)聯(lián)規(guī)則，對康艾注射液ADR 發(fā)生特點(diǎn)、相關(guān)因素關(guān)聯(lián)性開展數(shù)據(jù)挖掘研究。

表2 基于Apriori 算法挖掘的關(guān)聯(lián)規(guī)則

決策樹具有分類精度高、提取的規(guī)則可以量化、易理解、對噪聲數(shù)據(jù)有較好的穩(wěn)健性等優(yōu)點(diǎn)。常用的決策樹算法有ID3、C5.0、CHAID、QUEST、CART［5］等，其中CHAID 算法是一種基于χ2和F分布的P值的決策樹算法，即從統(tǒng)計(jì)顯著性檢驗(yàn)角度確定最佳分組變量和分割點(diǎn)［6］。本研究選用CHAID算法，對康艾注射液ADR 影響因素進(jìn)行深入挖掘分析，結(jié)果表明，ADR 累及器官可能與用藥劑量、患者年齡、性別、溶媒類型、過敏史具有相關(guān)性。用藥劑量為30 mL 和60 mL 的，且年齡為40 歲以上中老年患者易發(fā)生全身性損害，應(yīng)引起臨床重點(diǎn)關(guān)注。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種由貝葉斯概率方法和有向無環(huán)圖的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)結(jié)合表示的數(shù)學(xué)模型［7］，可發(fā)現(xiàn)變量間因果關(guān)系，并用概率定量表示因果關(guān)系的強(qiáng)度［8］。本研究運(yùn)用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果表明，用藥劑量是最重要的預(yù)測因子，其次為性別、年齡、溶媒用量、溶媒類型等，與決策樹挖掘結(jié)果基本吻合。

Apriori 算法是關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的核心算法，架構(gòu)簡單、易于解讀，可結(jié)合規(guī)則支持度、置信度的判讀，定量測量變量間的相關(guān)關(guān)系［9］。支持度和置信度是關(guān)聯(lián)規(guī)則的基礎(chǔ)評(píng)價(jià)性指標(biāo)，對于關(guān)聯(lián)規(guī)則X →Y，支持度為前項(xiàng)X 和后項(xiàng)Y 的事務(wù)數(shù)量在數(shù)據(jù)集中事務(wù)總數(shù)量的概率，通常用于反映規(guī)則的普遍程度。置信度是給定前項(xiàng)X 的前提下后項(xiàng)Y 的條件概率，通常用于反映規(guī)則的可靠性［1,10］。而增益，是關(guān)聯(lián)規(guī)則的實(shí)用性指標(biāo)，當(dāng)增益＞1 時(shí)，認(rèn)為前項(xiàng)對后項(xiàng)有正向影響，一般增益越大，認(rèn)為正向影響程度越高［1］。本研究選用Apriori 算法，探討康艾注射液ADR 累及器官與各因素之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，得到12 條規(guī)則，增益均在1 以上，關(guān)聯(lián)分析具有意義。從置信度為80%以上的規(guī)則可知，患者性別、過敏史、用藥劑量、ADR 發(fā)生時(shí)間、溶媒類型、溶媒用量對ADR 累及器官有正向影響，與前兩種挖掘方法結(jié)果基本一致。

本研究運(yùn)用3 種挖掘技術(shù)，比較全面客觀，數(shù)據(jù)來源基于文獻(xiàn)報(bào)道及國家ADR 監(jiān)測系統(tǒng)醫(yī)院上報(bào)案例，數(shù)據(jù)來源真實(shí)可靠，研究結(jié)果可視化，較直觀，可讀性強(qiáng)，易于理解。但本研究存在以下不足，部分?jǐn)?shù)據(jù)信息不完整，如“滴速”一項(xiàng)大多遺漏，致使分析時(shí)所納入的變量有限。數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)樣本量有限，且由于臨床用藥情況的復(fù)雜性，可能導(dǎo)致分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚，如ADR 累及器官與用藥劑量相關(guān)性較強(qiáng)，可能也與樣本數(shù)據(jù)大多選用了說明書的用法40～60 mL 有關(guān)。以上因素導(dǎo)致結(jié)果不能全面反映康艾注射液ADR 發(fā)生規(guī)律，尚需更大樣本量的數(shù)據(jù)來進(jìn)一步分析驗(yàn)證。另外，支持度和置信度閾值設(shè)定高低會(huì)導(dǎo)致挖掘結(jié)果的質(zhì)量，本研究主要依靠多次重復(fù)測算來設(shè)置，如何合理設(shè)置閾值得深入探討。

綜上所述，建立預(yù)測模型，挖掘康艾注射液ADR 發(fā)生特點(diǎn)、影響因素關(guān)聯(lián)性，有助于科學(xué)客觀地解讀中藥注射劑ADR發(fā)生規(guī)律，為臨床合理使用、安全使用中藥注射劑提供參考，為藥品上市后再評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)支持。