促性腺激素釋放激素類似物在特發(fā)性中樞性性早熟女童中的應(yīng)用

林雪霞 徐 嫻 任蘭仙

廣東省陽江市婦幼保健院兒童保健科，廣東陽江 529500

中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）主要系指因下丘腦-垂體-性腺軸功能提前成熟而導(dǎo)致的第二性特征提前出現(xiàn)，如骨骼加速成熟、內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育等[1]，對兒童正常生長發(fā)育造成極大影響。當(dāng)前促性腺激素釋放激素類似物（gonadotrophinrel easing hormone analogue，GnRHa） 為治療特發(fā)性中樞性性早熟CPP（Idiopathic central precocious puber ty，ICPP）的主要藥物之一[2]，臨床應(yīng)用效果肯定，可延緩骨齡進(jìn)展、抑制下丘腦-垂體-性腺軸活動、抑制性激素分泌、改善成年身高等[3-4]。但關(guān)于GnRHa 對血清脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）影響的研究報道還較少，本研究通過對ICPP 女童接受GnRHa 治療進(jìn)行評價，探討GnRHa 在ICPP 女童中的應(yīng)用效果，并探討Gn RHa是否對ICPP 女童ADPN 產(chǎn)生影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析陽江市婦幼保健院2015年3月～2020年3月采用GnRHa 治療的350例ICPP 女童的臨床資料，年齡5～12歲，平均（8.27±2.18）歲；身高126～151 cm，平均（136.43±5.36）cm；骨齡6.5～14歲，平均（10.37±1.53）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《性早熟診療指南（試行）》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②骨齡≥實際年齡1年；③于陽江市婦幼保健院接受GnRHa 治療；④自愿接受治療，簽署治療知情同意書，接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對GnRHa 治療不耐受者；②外周性性早熟、外源性性早熟，合并器質(zhì)性疾病，如顱內(nèi)腫瘤、腎上腺腫瘤等；③近3個月內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療或使用其他影響內(nèi)分泌藥物；④先天性甲狀腺功能低下、營養(yǎng)不良、侏儒癥及其他可能影響患兒初潮年齡與生長發(fā)育性的疾??；⑤中途自動脫落。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

患兒入院后常規(guī)接受各項檢查，確診后接受鹽酸曲普瑞林注射液（北京博恩特藥業(yè)有限公司，批號：P26437），首次治療劑量80～100 μg/kg，最大劑量3.75 mg。后期治療每4 周1次，注射劑量根據(jù)患兒性腺功能調(diào)整情況控制在每月60～100 μg/kg，最大劑量不超過首月總注射劑量。持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較治療前、治療3、6個月后患兒身高、體重、骨齡、ADPN指標(biāo)的變化情況。①體重指數(shù) （body mass index，BMI）=體重（kg）/身高（m）×身高（m），患兒BMI結(jié)果在17～21 kg/m2即為超重，＞21 kg/m2即為肥胖。骨齡采用X 線攝片檢查患兒手部、腕部，采用Greulich-Pyle 圖譜法測定。②ADPN：采用常規(guī)方法采集患兒治療不同時期有效血清樣本，ADPN 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。③甲狀腺功能檢測指標(biāo)包括游離三碘甲狀腺原氨酸（free tri-iodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），采用化學(xué)發(fā)光法測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，3個時間點(diǎn)整體比較采用單因素方差分析，任意兩個時間點(diǎn)兩兩比較采用LSD-q 檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后BMI、骨齡、ADPN的比較

各時間點(diǎn)的BMI、ADPN 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。各時間點(diǎn)的骨齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3、6個月后BMI 低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療6個月后與治療3個月后BMI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3、6個月后ADPN 均高于治療前，治療6個月后高于治療3個月后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后BMI、骨齡、ADPN的比較（，n=350）

表1 治療前后BMI、骨齡、ADPN的比較（，n=350）

時間 BMI（kg/m2） 骨齡（歲） ADPN（μg/mL）治療前治療3個月治療6個月F值P值t 治療3個月vs.治療前值P 治療3個月vs.治療前值t 治療6個月vs.治療前值P 治療6個月vs.治療前值t 治療6個月vs.治療3個月值P 治療6個月vs.治療3個月值19.96±1.44 18.37±1.50 18.20±1.51 149.851＜0.05 20.049＜0.05 22.193＜0.05 2.144＞0.05 10.05±1.37 10.07±1.42 10.08±1.35 0.043＞0.05 0.271＞0.05 0.407＞0.05 0.136＞0.05 8.35±2.50 16.17±4.33 28.07±6.15 1648.127＜0.05 31.970＜0.05 80.621＜0.05 48.651＜0.05

2.2 治療前后甲狀腺功能的比較

各時間點(diǎn)的FT3、FT4、TSH 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療3、6個月后FT3均高于治療前，治療6個月后低于治療3個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療3個月后FT4高于治療前，治療6個月后低于治療3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療6個月后FT4與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個月后TSH 高于治療前，治療6個月后低于治療3個月后與治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 不同治療時間甲狀腺功能的比較（mmol/L，，n=350）

表2 不同治療時間甲狀腺功能的比較（mmol/L，，n=350）

時間 FT3 FT4 TSH治療前治療3個月治療6個月F值P值t 治療3個月vs.治療前值P 治療3個月vs.治療前值t 治療6個月vs.治療前值P 治療6個月vs.治療前值t 治療6個月vs.治療3個月值P 治療6個月vs.治療3個月值3.75±0.96 5.70±0.81 4.15±0.64 560.500＜0.05 44.823＜0.05 9.194＜0.05 35.628＜0.05 18.25±4.18 21.40±4.73 17.79±4.43 68.173＜0.05 13.236＜0.05 1.933＞0.05 15.169＜0.05 4.10±0.85 4.57±0.94 3.72±0.73 89.001＜0.05 10.413＜0.05 8.419＜0.05 18.833＜0.05

3 討論

ICPP 主要為下丘腦-垂體-性腺軸功能過度上升而引發(fā)患兒性腺快速成熟，同時機(jī)體發(fā)育、代謝加快，脂肪、肌肉、骨骼快速增長的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[6-7]。ICPP會導(dǎo)致患兒生長發(fā)育早于正常兒童，部分患兒會出現(xiàn)較正常兒童提前閉合骨骺情況，對患兒成年后最終身高造成較大影響。ICPP 發(fā)病原因尚不明確，以女性兒童較為多見，但當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)本病的發(fā)生與患者的性激素分泌關(guān)系密切[8]，ICPP 不僅會因為生長加速、第二性征發(fā)育產(chǎn)生如自卑、自閉等不良心理，還會因骨骼提前成熟導(dǎo)致成人期身高偏矮，嚴(yán)重影響患者身心健康。當(dāng)前GnRHa是治療ICPP的最常用藥物之一，該藥物可減緩患者骨齡的發(fā)展，有利于患者發(fā)育恢復(fù)正常，效果十分顯著。但當(dāng)前關(guān)于該藥物對ADPN的研究還較少，為此，筆者進(jìn)行本研究探究GnRHa 在ICPP 女童中的應(yīng)用效果，取得較好的研究成果。

本研究結(jié)果顯示，350例女童采用GnRHa 治療后BMI 逐漸降低（治療6個月后低于治療3個月后、治療前）。金獻(xiàn)江等[9]研究結(jié)果表示，GnRHa 在治療ICPP女童時BMI 有增加的傾向，與本研究結(jié)果存在差異，考慮為本研究納入女童年齡5～12歲（金獻(xiàn)江等[9]納入年齡為5.8～9.0歲）、GnRHa 注射劑量及頻次差異相關(guān)，但其研究結(jié)論亦認(rèn)為對女童BMI 增加傾向可能為暫時性。涂明[10]的報道與金獻(xiàn)江等[9]報道基本相符。但岳宜寰等[11]研究結(jié)果顯示，GnRHa 治療ICPP 女童后BMI 明顯低于治療前，與本研究結(jié)果相符；謝理玲等[12]研究報道結(jié)果顯示，GnRHa 治療ICPP 女童后BMI 與治療前無明顯變化。GnRHa可通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸活動，從而減少性激素分泌，降低性激素對機(jī)體發(fā)育的刺激，延緩脂肪、肌肉、骨骼等增長進(jìn)展，是當(dāng)前臨床治療IPCC的標(biāo)準(zhǔn)藥物。但從當(dāng)前臨床報道結(jié)果來看，GnRHa 治療ICPP 女童對于BMI的影響尚無統(tǒng)一結(jié)論，還需大樣本、隨機(jī)對照研究進(jìn)行深一步探究。

本研究結(jié)果顯示，350例女童采用GnRHa 治療后ADPN 逐漸升高（治療6個月后高于治療3個月后、治療前），甲狀腺功能指標(biāo)逐漸趨于正常。劉麗君等[13]研究報道與本研究結(jié)果相符。GnRHa可通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸活動，從而抑制性激素的分泌，降低性激素對機(jī)體發(fā)育的刺激，延緩骨齡增長，促使甲狀腺功能恢復(fù)正常。ADPN 為脂肪細(xì)胞特異性分泌的細(xì)胞因子，可促進(jìn)脂質(zhì)氧化、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂肪代謝與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種生物活性，易受不同水平性激素影響[14-15]。既往對睪酮治療生殖腺切除的動物研究實驗發(fā)現(xiàn)，ADPN 水平下降，表明睪酮可對ADPN分泌產(chǎn)生抑制，而成熟后的卵巢切除動物實驗結(jié)果顯示，ADPN 水平升高，證實高雌激素可抑制其分泌。由此可見，ICPP 發(fā)生后女童雌激素分泌量明顯增加，高水平雌激素會抑制ADPN的分泌，故治療前處于較低水平。本研究結(jié)果顯示，采用GnRHa 治療后，隨著ICPP女童治療時間增長ADPN 水平隨之升高，提示ADPN可反映女童機(jī)體性激素水平，隨著GnRHa 治療時間延長，女童體內(nèi)雌激素分泌量下降，骨增長促進(jìn)作用下降[16]，從而對促生長軸產(chǎn)生正性誘導(dǎo)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T3、FT4、TSH 在治療6個月后逐漸恢復(fù)正常，提示GnRHa 治療ICPP 女童患兒甲狀腺功能恢復(fù)良好，與趙岫等[17]研究報道結(jié)果相符。

綜上所述，GnRHa 治療ICPP 女童期間，女童ADPN明顯升高，BMI、甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常。本研究的不足：未對350例ICPP 女童進(jìn)行中遠(yuǎn)期隨訪，不知道GnRHa 治療對ICPP 女童的中遠(yuǎn)期效果，后期可針對此方向進(jìn)行補(bǔ)充性研究，如探究GnRHa 治療ICPP 女童對骨細(xì)胞功能、骨代謝標(biāo)志物的影響，進(jìn)一步明確GnRHa的治療作用機(jī)制。