安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性

呂藝華，趙子龍，黃革紅，巴雅爾，杜偉，高輝，張美云△

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%［1］。SCLC 患者預(yù)后不佳，5年生存率低于5%，且未接受任何積極治療的患者平均總生存期僅為2～4 個(gè)月［2］。依托泊苷聯(lián)合鉑類等一線化療方案具有較高的緩解率，但易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和獲得性耐藥，二線方案伊立替康聯(lián)合順鉑則易出現(xiàn)骨髓抑制、腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)［3］。安羅替尼是一種高選擇性、有效的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，常用于成人非小細(xì)胞肺癌和晚期胰腺癌的治療［4］；但目前關(guān)于安羅替尼二線治療SCLC 的研究較少。本研究通過(guò)探討安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療SCLC 的臨床療效及對(duì)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、多效生長(zhǎng)因子（PTN）、可溶性死亡受體5（sDR5）的影響，從而為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性研究，選取2018 年3 月—2019年10 月包頭市腫瘤醫(yī)院診治的一線治療失敗的82 例SCLC患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（41例）和研究組（41例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲。（2）病理明確診斷為SCLC。（3）患者經(jīng)一線治療失敗，且一線治療未應(yīng)用安羅替尼和伊立替康。（4）距一線治療結(jié)束時(shí)間＞60 d。（5）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。（6）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組功能（ECOG）評(píng)分0～3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神障礙或拒絕配合治療者。（2）合并其他原發(fā)腫瘤者。（3）伴有嚴(yán)重肝、腎、心功能損傷的基礎(chǔ)疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象或家屬均知情同意。研究組和對(duì)照組年齡、性別、吸煙史、ECOG 評(píng)分、診斷分期、胸部放療、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦轉(zhuǎn)移、一線治療方案等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有對(duì)象均給予止吐、保護(hù)胃黏膜等常規(guī)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040711，規(guī)格100 mg），第1 天、第8 天靜脈滴注60 mg/m2；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20180004，規(guī)格12 mg），口服12 mg/次，每天1 次，連服2 周后停藥1 周。21 d 為1 個(gè)周期，每治療2 個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，計(jì)劃治療6個(gè)周期。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng) 治療2 個(gè)周期后，由2 名臨床醫(yī)生按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版［5］對(duì)患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。CR：腫瘤完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持1 個(gè)月。PR：腫瘤最大直徑減少≥30%，至少維持1 個(gè)月。PD：腫瘤最大直徑增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。SD：腫瘤最大直徑減少未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥中心制定的通用不良反應(yīng)分級(jí)（CTCAE）4.0［6］評(píng)價(jià)血液學(xué)和非血液學(xué)Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)，主要包括肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、乏力、粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients表1 2組患者臨床資料比較 （n=41，例）

1.2.3 血清指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前、治療4個(gè)周期后采集空腹靜脈血2～3 mL，3 000 r/min 離心10 min，吸取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)血清VEGF、PTN 和sDR5水平，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒的檢測(cè)說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.2.4 隨訪 出院后通過(guò)電話、門診等方式隨訪，從開始治療隨訪12個(gè)月，終點(diǎn)事件為患者死亡或隨訪截止時(shí)間。記錄患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；同組治療前后的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan?Meier 法繪制生存曲線，比較 2 組 PFS 和 OS 的差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效的比較 研究組和對(duì)照組分別治療（5.90±0.37）和（5.78±0.61）個(gè)周期，治療后研究組ORR（χ2=4.038）和 DCR（χ2=4.556）均高于對(duì)照組，見表2。

Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients表2 2組患者臨床療效比較 例（%）

2.2 2組PFS和OS比較 研究組和對(duì)照組中位PFS分別為5 個(gè)月和3 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log?rankχ2=7.752，P＜0.01）；中位 OS 分別為 9 個(gè)月和 7個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log?rankχ2=3.701，P＞0.05），見圖1。

Fig.1 Comparison of progression free survival curves between study group and control group圖1 研究組和對(duì)照組SCLC患者無(wú)進(jìn)展生存曲線和總生存曲線

2.3 2 組治療前后血清 VEGF、PTN 和 sDR5 水平比較 治療前，2 組患者血清 VEGF、PTN 和 sDR5 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組血清VEGF、PTN 和sDR5 水平較治療前降低（P＜0.01），且研究組VEGF、PTN 和sDR5 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of serum VEGF,PTN and sDR5 levels before and after treatment between the two groups表3 2組治療前后血清VEGF、PTN和sDR5水平比較（n=41，）

Tab.3 Comparison of serum VEGF,PTN and sDR5 levels before and after treatment between the two groups表3 2組治療前后血清VEGF、PTN和sDR5水平比較（n=41，）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；t1為配對(duì)t檢驗(yàn)，t2為獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)

t1組別對(duì)照組研究組t2 VEGF（ng/L）治療前602.86±283.59 619.24±227.63 0.288治療后499.10±266.58 377.46±197.33 2.348＊9.591＊＊11.670＊＊t1組別對(duì)照組研究組t2 PTN（μg/L）治療前566.03±57.92 574.72±52.99 0.708治療后382.58±39.48 305.62±34.71 9.737＊＊17.086＊＊25.608＊＊t1組別對(duì)照組研究組t2 sDR5（ng/L）治療前20.01±5.47 19.21±6.03 0.629治療后14.45±3.43 11.88±4.07 3.092＊＊5.670＊＊6.428＊＊

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、乏力、粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of grade Ⅲand above adverse reactions between the two groups表4 2組Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

SCLC 具有快速生長(zhǎng)、早期轉(zhuǎn)移、化療耐藥等特點(diǎn)，大多數(shù)SCLC患者在確診時(shí)已出現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移。盡管少數(shù)早期患者可以通過(guò)手術(shù)或聯(lián)合放化療治愈，但絕大多數(shù)患者預(yù)后較差，總生存率較低［7］。目前一線化療的初始反應(yīng)率較高，但多數(shù)患者短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，因此二線治療對(duì)于改善患者預(yù)后、延長(zhǎng)生存時(shí)間至關(guān)重要［8］。目前臨床上SCLC 患者二線治療方案較多，但總體治療效果較差，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及遷移等過(guò)程與蛋白酪氨酸激酶（PTK）信號(hào)通路密切相關(guān)，通過(guò)干擾或阻斷PTK信號(hào)通路能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［9］。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），不良反應(yīng)小，在肝細(xì)胞色素P450（CYP）3A4和3A5 酶的作用下發(fā)生轉(zhuǎn)化，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1～3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1～4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）α/β 和原癌基因（c?Kit）等多個(gè)靶點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用［10?11］。安羅替尼Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示其對(duì)軟組織肉瘤［12］、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌［13］和胃癌［14］患者具有良好的臨床療效。Han等［15］等通過(guò)對(duì)13個(gè)中心117例晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行Ⅱ期臨床研究，發(fā)現(xiàn)安羅替尼三線治療非小細(xì)胞肺癌較安慰劑能有效延長(zhǎng)患者中位PFS（4.8 個(gè)月vs.1.2 個(gè)月）和OS（9.3 個(gè)月vs.6.3 個(gè)月）。但是，目前安羅替尼在SCLC 患者中應(yīng)用的研究尚少。伊立替康（CPT?11）是一種含有喜樹堿的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，通過(guò)干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶1β酶促進(jìn)癌細(xì)胞死亡；同時(shí)還可以干擾DNA 的合成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，臨床上已將其作為SCLC二線治療用藥［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組 ORR、DCR 和 PFS均高于對(duì)照組，表明安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療SCLC 患者具有較好的療效。另外研究組Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和胃腸道反應(yīng)，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示SCLC患者對(duì)安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療的不良反應(yīng)可耐受。

腫瘤的生長(zhǎng)依賴于血管生成，VEGF 作為強(qiáng)效血管生成刺激因子，能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)血管生成，增加血管通透性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，影響細(xì)胞外基質(zhì)；而且還可誘導(dǎo)纖溶酶原激活物及其抑制劑、組織因子和基質(zhì)膠原酶的表達(dá)，促進(jìn)血管生長(zhǎng)［17］。另外，VEGF與血管異常增生有關(guān)，在腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制肺癌小鼠模型VEGF 的表達(dá)后，癌組織血管的形成明顯受限，腫瘤體積縮小，生存時(shí)間延長(zhǎng)［18?19］。PTN是一種對(duì)肝素具有高親和力的分泌性生長(zhǎng)因子，能夠刺激神經(jīng)干細(xì)胞、骨祖細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞的分化，促進(jìn)VEGF 表達(dá)，在腫瘤進(jìn)展、血管生成和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用［20］。Xu等［21］發(fā)現(xiàn)SCLC患者血清PTN 水平顯著升高，高水平PTN 患者總生存率較低，與SCLC 患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。sDR5是一種Ⅰ型跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，正常細(xì)胞低表達(dá)或不表達(dá)，而且可與其配體腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［22］。Wan 等［23］發(fā)現(xiàn) SCLC 患者經(jīng)化療后血清sDR5水平較治療前明顯降低，可作為評(píng)價(jià)治療效果和預(yù)后的標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者治療后血清VEGF、PTN 和sDR5 水平較治療前明顯降低，且研究組血清VEGF、PTN和sDR5水平明顯低于對(duì)照組，提示安羅替尼聯(lián)合伊立替康可有效降低 SCLC 患者血清 VEGF、PTN 和 sDR5 水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及增殖，提高臨床治療效果。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療SCLC患者具有較好的療效，可有效降低血清VEGF、PTN和sDR5水平，能夠延長(zhǎng)患者OS、PFS，安全性較好。但是，本研究樣本量較小，且為單中心研究，存在一定的局限性，尚需增大樣本量并進(jìn)行多中心前瞻性研究安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療SCLC 的臨床價(jià)值及具體的作用機(jī)制。