利伐沙班與低分子肝素治療中心靜脈置入設(shè)備相關(guān)性上肢深靜脈血栓的療效比較

王寧，郭振江，張媛媛，郭偉，崔朝勃△

中心靜脈置入設(shè)備（CVAD）可以長期為腫瘤患者治療提供靜脈通道，減少因反復(fù)靜脈穿刺帶來的痛苦，降低化療藥物造成的靜脈炎的發(fā)生率，因而在腫瘤治療中被廣泛應(yīng)用。CVAD主要包括經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）和植入式靜脈輸液港（IVAP）。CVAD導(dǎo)管的置入和腫瘤患者的高凝狀態(tài)增加了上肢深靜脈血栓（UEDVT）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［1］。目前關(guān)于利伐沙班和低分子肝素治療惡性腫瘤合并CVAD 相關(guān)性UEDVT 的臨床研究較少，缺乏高質(zhì)量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚未形成統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)指南建議保留CVAD 同時予以抗凝治療，推薦首選低分子肝素抗凝［2?4］。低分子肝素屬于胃腸外抗凝藥，長期皮下注射依從性差，利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，具有口服方便、不與食物相互作用等優(yōu)點(diǎn)。本研究旨在對比利伐沙班和低分子肝素治療惡性腫瘤合并CVAD相關(guān)性UEDVT的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年5 月—2019 年5 月衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院門診或住院治療的惡性腫瘤合并CVAD 相關(guān)性UEDVT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，經(jīng)組織病理學(xué)確診的惡性腫瘤患者。（2）因腫瘤治療需要置入CVAD，同時導(dǎo)管通暢。（3）經(jīng)上肢血管超聲確診的急性CAVD 相關(guān)性UEDVT。（4）血栓部位為上肢近端（腋靜脈或更近端），同意接受≥3個月低分子肝素或利伐沙班抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）活動性出血。（2）血小板計(jì)數(shù)＜75×109/L。（3）肌酐清除率＜30 mL/min。（4）已使用其他抗凝藥物治療＞7 d。（5）需要同時抗血小板聚集治療。（6）合并其他部位血栓者。CVAD相關(guān)性UEDVT 的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲探頭加壓時靜脈管腔不能完全壓癟。（2）CVAD導(dǎo)管所在血管內(nèi)可見實(shí)性回聲。（3）彩色多普勒未檢測到血流。（4）血流頻譜形態(tài)呈期相性減弱或消失。（5）流速曲線隨valsalva動作變化的波形減弱或消失。最終入組患者84 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為低分子肝素組42 例和利伐沙班組42例。2組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。所有入組患者均簽訂知情同意書，自愿參加本研究。治療方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（批準(zhǔn)文號：2018?1?007）。

1.2 治療方法 低分子肝素組使用低分子肝素鈣注射液（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20063910，批號：F402180203、F402181117）治療，皮下注射，每次100 IU/kg，每天2 次，治療12 周。利伐沙班組采用利伐沙班片（拜耳醫(yī)藥公司生產(chǎn)，注冊證號H20150214，批號：20170414）治療，口服 15 mg/次，每天 2 次，治療 3 周，繼而改為 20 mg/次，每天 1次，治療9 周。治療過程中如出現(xiàn)原位血栓復(fù)發(fā)，則去除CVAD，出現(xiàn)大出血事件則終止抗凝，出現(xiàn)臨床相關(guān)非大出血事件則根據(jù)具體情況減量或停止抗凝。無論CVAD 是否去除，2 組抗凝時限至少為12 周。2 組患者急性期（發(fā)病14 d內(nèi)）均建議住院治療。

Tab.1 Comparison of basic information between the two groups of patients表1 2組間基線資料比較 （n=42）

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療后第1、4及12周隨訪，隨訪時間為90 d。隨訪內(nèi)容包括血栓發(fā)生位置的血管超聲及D?二聚體水平，若患者出現(xiàn)血栓癥狀加重或肺栓塞癥狀，則隨時行血管超聲或肺動脈CT血管成像（CTPA）明確診斷。

1.3.1 主要終點(diǎn)事件 隨訪期間因?qū)Ч芏氯蜓◤?fù)發(fā)而導(dǎo)致CVAD失用移除。導(dǎo)管堵塞定義為使用CVAD靜脈輸注時導(dǎo)管出現(xiàn)堵塞并在2次腔內(nèi)溶栓治療（組織纖溶酶原激活物，2 mg/次）后仍未恢復(fù)通暢。導(dǎo)管功能失用率=（導(dǎo)管堵塞或血栓復(fù)發(fā)致CVAD 失用例數(shù)/總例數(shù)）×100%。2 組均無失訪病例。

1.3.2 次要終點(diǎn)事件 （1）靜脈血栓復(fù)發(fā)，即加壓超聲檢查發(fā)現(xiàn)新的不可壓縮部位或從原來不可壓縮部位的近端延伸，或CTPA 可見肺動脈腔內(nèi)填充缺陷。（2）相關(guān)出血事件：①大出血事件。出血性腦卒中或顱外大出血，1 次出血量≥300 mL，血紅蛋白下降＞20 g/L，輸血＞400 mL。②臨床相關(guān)非大出血事件。齒齦滲血、皮膚出血點(diǎn)/瘀斑、結(jié)膜出血點(diǎn)、鏡下血尿、痰中帶血、肉眼血尿、咯血/嘔血＜300 mL、血便/黑便、陰道出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2組間比較用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2組間比較用秩和檢驗(yàn)；Kaplan?Meier法比較2組靜脈血栓復(fù)發(fā)率及出血事件發(fā)生率并繪制復(fù)發(fā)曲線，組間比較采用Log?rank檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組間導(dǎo)管失用率比較 2 組導(dǎo)管功能失用率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.623，P＞0.05），見表2。

2.2 2 組間累積靜脈血栓復(fù)發(fā)率及D?二聚體變化情況 低分子肝素組有2 例靜脈血栓復(fù)發(fā)，利伐沙班組有1 例靜脈血栓復(fù)發(fā)。2 組間累積靜脈血栓復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.2%vs.2.9%，Log?rankχ2=0.249，P＞0.05），見圖1。2組間D?二聚體水平在治療前基礎(chǔ)值及治療后第1周、第4周、第12周差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

Tab.2 Comparison of catheter results between the two groups of patients表2 2組間導(dǎo)管結(jié)果比較

Fig.1 The cumulative recurrence curve of venous embolism between the two groups of patients圖1 2組間累積血栓復(fù)發(fā)比較

Tab.3 Comparison of D-dimer results during the treatment between the two groups of patients表3 2組治療期間D-二聚體水平比較［mg/L，M（P25，P75）］

2.3 2 組間出血事件發(fā)生率比較 2 組均未發(fā)生大出血事件，低分子肝素組中發(fā)生3 例臨床相關(guān)非大出血事件，均為皮下出血，均未更改抗凝方案，出血癥狀自行緩解。利伐沙班組發(fā)生5例臨床相關(guān)非大出血事件，其中2 例為皮下出血，未更改抗凝方案，出血癥狀自行緩解，2 例血便及1 例結(jié)膜出血，患者經(jīng)停藥觀察后病情緩解，后重啟利伐沙班抗凝治療，隨訪期間內(nèi)未再出現(xiàn)出血癥狀。2組間累積出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.1%vs.12.1%，Log?rankχ2=0.574，P＞0.05），見圖2。

圖2 2組間累積出血曲線Fig.2 The bleeding events curve between the two groups of patients

3 討論

CVAD 在腫瘤患者中應(yīng)用廣泛，CVAD 置入是UEDVT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，50%～90%的UEDVT 形成與其有關(guān)［4?6］。CVAD 相關(guān)的 UEDVT 形成可使得CVAD 導(dǎo)管失用，甚至可因血栓脫落導(dǎo)致肺栓塞而危及患者生命，需要引起臨床重視。其治療策略包括導(dǎo)管拔除、抗凝、經(jīng)導(dǎo)管藥物溶栓等。目前推薦發(fā)生在上肢近端（如腋靜脈、鎖骨下靜脈等）UEDVT的初始治療是保留CVAD 的同時予以至少3 個月以上的抗凝，若繼續(xù)應(yīng)用CVAD，則建議繼續(xù)抗凝直至CVAD 拔除［7?9］。

低分子肝素通過增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ的作用，起到抗凝的效果，是腫瘤合并深靜脈血栓抗凝治療的首選藥物，在此前應(yīng)用達(dá)肝素鈉和達(dá)肝素鈉過渡至華法林治療CVAD 的2 個相關(guān)UEDVT 的研究中，均未出現(xiàn)導(dǎo)管失用和血栓復(fù)發(fā)病例，出血事件發(fā)生率為2.2%～4%［10?11］。本研究中低分子肝素組導(dǎo)管失用率、血栓復(fù)發(fā)率及出血事件發(fā)生率分別為11.9%（5/42）、4.8%（2/42）和7.1%（3/42），均略高于以上2 個研究，可能與本研究治療過程中制定的出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)時拔除CVAD 的治療原則有關(guān)，此外患者在院外皮下注射低分子肝素依從性差，無法保證治療的及時性和準(zhǔn)確性。

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，其選擇性地阻斷Ⅹa 因子的活性位點(diǎn)發(fā)揮抗凝作用。最近有研究評估了應(yīng)用利伐沙班治療導(dǎo)管相關(guān)深靜脈血栓（CR?DVT）的療效，結(jié)果顯示導(dǎo)管失用率為3.6%，血栓復(fù)發(fā)率為1.4%～3.6%，出血事件發(fā)生率為3.6%～10%［12?13］。本研究中利伐沙班組導(dǎo)管失用率、血栓復(fù)發(fā)率及出血事件發(fā)生率分別為4.8%（2/42）、2.4%（1/42）和11.9%（5/42），和此前研究結(jié)果基本一致。

有研究對比了利伐沙班和低分子肝素在腫瘤合并深靜脈血栓抗凝治療中的效果，利伐沙班治療的患者復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞的發(fā)生率較低，但出血的風(fēng) 險(xiǎn) 較 高［14?16］，而 直 接 比 較 兩 者 在 CVAD 相 關(guān)UEDVT效果的臨床研究則較少。本研究中2組導(dǎo)管功能失用率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用利伐沙班與低分子肝素均可同樣達(dá)到保護(hù)導(dǎo)管功能的療效，2組間靜脈血栓復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2 組間D?二聚體在治療前基礎(chǔ)值及治療后第1 周、第4 周、第12 周的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且從治療后的第1 周開始2組D?二聚體的水平均較基礎(chǔ)值下降，并在此后的治療過程中呈現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)，提示利伐沙班和低分子肝素治療CVAD 相關(guān)UEDVT 的效果相近，2 組間出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，由于低分子肝素需要長期皮下注射，其不良反應(yīng)及停藥率更高［17?18］。利伐沙班對于不同的人群劑量穩(wěn)定，無需調(diào)整，而且口服給藥，使用方便，可作為治療CVAD相關(guān)UEDVT的首選抗凝藥物。

綜上所述，利伐沙班和低分子肝素在治療腫瘤患者合并CVAD相關(guān)的UEDVT中臨床療效相同，低分子肝素皮下注射依從性差，不適合非住院患者，利伐沙班口服方便，可作為臨床首選。