右美托咪定自控鎮(zhèn)痛對卵巢癌病人鎮(zhèn)痛效應(yīng)和免疫功能的影響

（ 廈門市婦幼保健院麻醉科，廈門36003 ； 南充市中心醫(yī)院麻醉科，南充637000）

張運宏1林 鵬1李 剛2喻紅彪2任思宏2賈俊香1△

癌癥病人的免疫功能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系，術(shù)后疼痛可抑制機體免疫系統(tǒng)，而術(shù)后免疫功能的抑制會增加惡性腫瘤病人術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[1]。因此，有效地控制癌癥病人術(shù)后疼痛，改善病人術(shù)后免疫功能顯得格外重要。盡管病人自控鎮(zhèn)痛 (patient controlled analgesia, PCA) 技術(shù)在不斷改進(jìn)，但至今仍有50%～70%的病人存在術(shù)后鎮(zhèn)痛不全[2]。右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，臨床研究發(fā)現(xiàn)復(fù)合右美托咪定可明顯改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果[3～5]。但術(shù)后不同的鎮(zhèn)痛方式對病人免疫功能影響是不一樣的[6]。卵巢癌根治術(shù)后采用右美托咪定硬膜外自控鎮(zhèn)痛(patient controlled epidural analgesia, PCEA )和靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)對病人免疫功能的影響是否一樣，何者有利病人術(shù)后免疫功能，目前尚不清楚。本研究擬觀察右美托咪定硬膜外和靜脈自控鎮(zhèn)痛對卵巢癌根治術(shù)病人術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)和免疫功能的影響，為臨床麻醉術(shù)后針對癌癥病人選擇合適的鎮(zhèn)痛方式提供參考。

方 法

1.一般資料

本研究采取前瞻性、隨機、對照的臨床研究。選擇2016 年6 月至2018 年9 月來我院擇期行卵巢癌根治術(shù)病人224 例，年齡46～58 歲；體重48～67 kg，ASA I-II 級。采用隨機數(shù)字表法將所有病人分為四組，每組56 例：舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛組（SIA 組）、右美托咪定復(fù)合舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛組（DSIA 組）、羅哌卡因硬膜外自控鎮(zhèn)痛組（REA 組）和右美托咪定復(fù)合羅哌卡因硬膜外自控鎮(zhèn)痛組（DREA 組）。該研究已通過南充市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(NC2015120214)，并與病人及家屬簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《卵巢癌診療規(guī)范（2018 年版）》中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②行卵巢癌根治術(shù)；③肝功能和腎功能無異常；④內(nèi)分泌功能及凝血功能正常；⑤血紅蛋白和血小板在正常范圍內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；②硬膜外穿刺禁忌證；③局部麻醉藥過敏史。

2.方法

四組病人均無術(shù)前用藥。病人入手術(shù)室后建立左上肢靜脈通道，輸注復(fù)方林格氏液6～10 ml (kg·h)。常規(guī)監(jiān)測ECG、SpO2、SBP、DBP 和BIS 值。REA組和DREA 組病人于全麻誘導(dǎo)前，選擇L1-2間隙行硬膜外穿刺，置入并保留硬膜外導(dǎo)管。所有病人麻醉誘導(dǎo)采用靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg，順式阿曲庫銨0.12 mg/kg。經(jīng)口明視氣管插管后采用Drager 麻醉機控制呼吸。術(shù)中麻醉維持采用吸入2%～3.5%七氟醚，間斷靜脈注射舒芬太尼5～10 μg 和順式阿曲庫銨5 mg，維持BIS 值40～60。手術(shù)結(jié)束前10 min SIA 組和DSIA 組病人靜脈注射舒芬太尼5 μg 作為術(shù)后鎮(zhèn)痛負(fù)荷量，然后分別采用舒芬太尼和右美托咪定復(fù)合舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛；REA組和DREA 組病人硬膜外腔注射0.25%羅哌卡因5 ml 作為術(shù)后鎮(zhèn)痛負(fù)荷量，然后分別采用羅哌卡因和右美托咪定復(fù)合羅哌卡因硬膜外自控鎮(zhèn)痛。其中SIA 組靜脈自控鎮(zhèn)痛泵采用舒芬太尼3 μg/kg + 昂丹司瓊8 mg +生理鹽水總?cè)萘繛?00 ml，DSIA 組靜脈自控鎮(zhèn)痛泵采用舒芬太尼3 μg/kg + 右美托咪定7.2 μg/kg + 昂丹司瓊8 mg + 生理鹽水總?cè)萘繛?00 ml，REA 組硬膜外自控鎮(zhèn)痛泵采用羅哌卡因150 mg +生理鹽水總?cè)萘繛?00 ml，DREA 組硬膜外自控鎮(zhèn)痛泵采用羅哌卡因150 mg + 右美托咪定7.2 μg/kg +生理鹽水總?cè)萘繛?00 ml。待病人清醒、自主呼吸完全恢復(fù)后拔管送麻醉恢復(fù)室，當(dāng)病人Aldrete 評分＞ 19 送回病房。

3.觀察指標(biāo)

術(shù) 前30 min (T0)、術(shù) 后 即 刻(T1)、6 h (T2)、18 h (T3)、36 h (T4)、72 h (T5)各抽取病人靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測T 淋巴細(xì)胞亞型(CD3+,CD4+, CD8+, CD4+/CD8+)水平和自然殺傷(NK)細(xì)胞活性；術(shù)后1 h (T1)、6 h (T2)、12 h (T3)、24 h (T4)、48 h (T5)時分別記錄病人靜息狀態(tài)和運動狀態(tài)疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS) 評分和Ramsay 鎮(zhèn)靜評分。VAS 評分用于疼痛評估，0 分代表沒有任何疼痛感；3 分以下有輕微的疼痛；4～6分疼痛較為明顯；7～10 分疼痛非常劇烈，難以忍受。Ramsay 鎮(zhèn)靜評分共6 分，2～4 分鎮(zhèn)靜滿意，5～6分鎮(zhèn)靜過度。觀察各組病人術(shù)后皮膚瘙癢、惡心、嘔吐的發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間比較采用兩因素重復(fù)測量資料方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，組內(nèi)時間兩兩比較為差值t檢驗；兩組病人術(shù)后皮膚瘙癢、惡心、嘔吐的發(fā)生情況采用X2檢驗，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.四組病人一般情況比較

四組病人年齡、體重、手術(shù)時間、以及麻醉時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05，見表1）。

2.四組病人各時刻CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平變化情況

與T0時比較，四組病人CD3+, CD4+和CD4+/CD8+水平在T1-T5時均降低(P＜ 0.05)。四組病人NK 細(xì)胞水平在T1-T2時較T0時均顯著升高(P＜ 0.05)，在T3時下降至術(shù)前水平；T4-T5時SIA和DSIA 組NK 細(xì)胞水平較T0時顯著降低(P＜ 0.05)。與DSIA 組相比，T3-T5時DREA 組CD3+, CD4+和CD4+/CD8+均明顯升高，T4-T5時DREA 組NK 細(xì)胞水平顯著升高（P＜ 0.05，見表2）。

3.四組病人術(shù)后不同時刻VAS 評分比較

與T1時相比，REA 組T2-T4時、SIA 組T2-T5時、DSIA 組T2及T5時靜息VAS 評分均顯著升高(P＜0.05)；REA 組T2-T3時、SIA 組T2-T5時、DSIA 組T2-T4時運動VAS 評分均顯著升高(P＜ 0.05)。與SIA 組相比，REA 組及DSIA 組T2-T5時、DSIA 組T2及T3時靜息VAS 評分均顯著降低(P＜ 0.05)；REA 組及DREA 組T1-T5時、DSIA 組T2-T5時運動VAS 評分均顯著降低(P＜ 0.05)。與REA 組相比，DREA 組T2-T4時靜息VAS 評分顯著降低，SIA 組及DSIA 組T2-T5時靜息VAS 評分均顯著升高(P＜0.05)；DREA 組T2及T4時運動VAS 評分顯著降低，SIA 組及DSIA 組T1-T5時運動VAS 評分均顯著升高(P＜ 0.05)。與DSIA 組比較，REA 組及DREA組T2-T5時靜息VAS 評分均顯著降低，SIA 組T2及T3時靜息VAS 評分均顯著升高(P＜ 0.05)；REA 組及DREA 組T1-T5時運動VAS 評分均顯著降低，SIA 組T2-T5時運動VAS 評分均顯著升高（P＜ 0.05，見表3）。

4.四組病人術(shù)后不同時刻Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較

與T1時相比，REA 組T2-T4時、SIA 組T2-T5時、DSIA 組T2及T5時病人Ramsay 鎮(zhèn)靜評分顯著降低(P＜ 0.05)。與SIA 組相比，REA 組T2、T4及T5時、DREA 組T2-T5時、DSIA 組T3及T4時病人Ramsay 鎮(zhèn)靜評分顯著升高(P＜0.05)。與REA 組相比，DREA 組T2-T4時Ramsay 鎮(zhèn)靜評分顯著升高，SIA 組T2及T5時、DSIA 組T2時Ramsay 鎮(zhèn)靜評分顯著降低(P＜ 0.05)。與DSIA 組相比，REA 組T2時、DREA 組T2-T5時Ramsay 鎮(zhèn)靜評分顯著升高，SIA組T3及T4時Ramsay 鎮(zhèn)靜評分顯著降低（P＜ 0.05，見表4）。

5. 四組病人術(shù)后鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)發(fā)生情況

術(shù)后SIA 和DSIA 組病人惡心和嘔吐的發(fā)生率較REA 和DREA 組顯著升高(P＜ 0.05)，但皮膚瘙癢的發(fā)生率四組間無明顯差別（P＞ 0.05，見表5）。

表1 四組病人一般情況比較(n = 56,±SD)

表1 四組病人一般情況比較(n = 56,±SD)

組別 年齡（歲） 體重(kg) 手術(shù)時間(min) 麻醉時間(min)REA 組 52.9±6.5 61.6±8.2 218.5±21.7 235.8±27.2 DREA 組 53.6±6.1 62.4±7.5 221.8±24.1 238.4±29.4 SIA 組 54.2±7.3 61.8±7.3 220.3±22.6 236.9±27.7 DSIA 組 53.7±6.7 62.1±7.8 219.7±23.3 237.2±26.8

表2 四組病人各時刻CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平比較(n = 56,±SD)

表2 四組病人各時刻CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平比較(n = 56,±SD)

aP ＜ 0.01，與T0 相比（Bonferroni 法校正）；bP ＜ 0.05，與同時刻SIA 組相比；cP ＜ 0.05，與同時刻REA 組相比；dP ＜ 0.05，與同時刻DSIA 組相比

時刻 組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ NK%T0 REA 組 63.95±10.41 31.82±4.53 23.78±5.44 1.32±0.48 19.7±5.8 DREA 組 64.12±11.24 32.35±5.26 22.55±4.85 1.38±0.46 18.5±7.3 SIA 組 64.54±10.83 31.61±5.73 22.67±5.26 1.37±0.51 18.6±6.4 DSIA 組 63.75±10.32 32.16±4.41 23.69±5.32 1.35±0.52 19.3±6.6 T1 REA 組 49.75±8.36a 21.84±4.65a 20.17±5.76a 1.17±0.33a 33.6±8.4a DREA 組 48.11±7.34a 21.36±4.72a 20.64±4.57a 1.14±0.38a 32.4±9.2a SIA 組 49.65±8.58a 20.62±4.37a 20.75±4.74a 1.08±0.31a 33.5±8.7a DSIA 組 48.65±8.77a 21.53±4.43a 21.52±4.92a 1.10±0.42a 32.7±9.3a T2 REA 組 48.12±8.21a 20.76±4.77a 20.24±5.73a 1.12±0.61ab 25.6±7.4a DREA 組 49.83±6.84a 21.58±4.84a 20.52±4.36a 1.25±0.36abcd 24.5±8.6a SIA 組 48.72±8.45a 20.78±4.45a 20.31±4.82a 0.92±0.23ac 25.3±8.3a DSIA 組 49.87±8.21a 21.36±4.23a 20.38±4.43a 1.03±0.54ab 25.8±7.7a T3 REA 組 52.54±9.15abcd 20.28±4.63a 20.51±5.62a 1.06±0.67ab 20.2±6.5b DREA 組 54.48±8.43abd 21.31±4.58ab 20.52±4.35a 1.18±0.28abcd 20.3±5.7b SIA 組 47.64±9.37ac 19.64±4.45a 20.22±4.48a 0.85±0.25ac 19.1±6.2c DSIA 組 50.45±9.26abc 20.68±4.42a 20.61±4.75a 0.98±0.46ab 19.5±6.5 T4 REA 組 54.68±9.51ab 22.83±4.33abcd 21.24±5.78abcd 1.16±0.36ad 19.2±5.3abd DREA 組 56.11±7.34abcd 24.81±4.61abd 22.28±4.83bcd 1.26±0.34abcd 19.4±8.1bd SIA 組 50.54±9.62ac 18.33±4.52ac 19.34±5.15a 0.84±0.32ac 16.7±6.7ac DSIA 組 53.54±9.15ab 19.83±4.67ac 19.12±4.97a 0.93±0.27ac 17.2±6.4ac REA 組 56.53±9.67abd 26.59±5.07abd 22.81±4.82 1.22±0.52abd 18.4±5.3abd DREA 組 58.78±8.14abcd 28.17±4.13abcd 21.53±4.53 1.36±0.35bcd 19.6±7.4bcd SIA 組 51.54±9.36ac 20.56±4.83ac 21.12±5.75 0.87±0.29ac 16.5±6.5ac DSIA 組 54.54±9.42abc 22.85±4.36abc 22.12±5.59 0.95±0.55ac 17.2±6.2a T5

表3 四組病人術(shù)后不同時刻靜息和運動VAS 評分比較(n = 56,±SD)

表3 四組病人術(shù)后不同時刻靜息和運動VAS 評分比較(n = 56,±SD)

aP ＜ 0.0125，與T1 相比（Bonferroni 法校正）；bP ＜ 0.05，與同時刻SIA 組相比；cP ＜ 0.05，與同時刻REA 組相比；dP ＜ 0.05，與同時刻DSIA 組相比

VAS 類型 組別 T1 T2 T3 T4 T5靜息VAS REA 組 2.3±1.2 2.8±1.7abd 2.7±1.5abd 2.5±1.4abd 2.4±1.5bd DREA 組 2.2±1.3 2.4±1.2bcd 2.3±1.4bcd 2.2±1.3bcd 2.2±1.2bd SIA 組 2.4±1.3 4.2±1.8acd 3.8±1.6acd 3.3±1.6ac 2.9±1.7ac DSIA 組 2.3±1.5 3.5±1.2abc 3.3±1.5bc 3.1±1.5c 2.8±1.3ac REA 組 2.6±1.7bd 3.2±1.6abd 3.3±1.7abd 2.5±1.6bd 2.5±1.5bd DREA 組 2.5±1.5bd 2.7±1.7bcd 2.7±1.8bcd 2.4±1.4bd 2.3±1.4bd SIA 組 3.2±1.4c 4.8±1.9acd 4.3±1.7acd 4.1±1.8acd 3.5±1.6acd DSIA 組 3.1±1.6c 4.2±1.8abc 3.8±1.7abc 3.4±1.6abc 3.1±1.4bc運動VAS

表4 四組病人術(shù)后不同時刻Ramsay 鎮(zhèn)靜評分情況比較(n = 56,±SD)

表4 四組病人術(shù)后不同時刻Ramsay 鎮(zhèn)靜評分情況比較(n = 56,±SD)

aP ＜ 0.0125，與T1 相比（Bonferroni 法校正）；bP ＜ 0.05，與同時刻SIA 組相比；cP ＜ 0.05，與同時刻REA 組相比；dP ＜ 0.05，與同時刻DSIA 組相比

組別 T1 T2 T3 T4 T5 REA 組 2.3±0.2 1.5±0.6abd 1.3±0.5a 1.8±0.4ab 1.9±1.5b DREA 組 2.2±0.3 2.0±0.5bcd 2.1±0.4bcd 2.2±0.6bcd 2.1±0.5bd SIA 組 2.4±0.3 1.1±0.4ac 1.2±0.6ad 1.4±0.6acd 1.6±0.8ac DSIA 組 2.3±0.5 1.2±0.6ac 1.5±0.7b 1.7±0.5b 1.8±0.7a

表5 四組病人術(shù)后惡心、嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率比較（例）

討 論

卵巢癌是所有婦科癌癥中最兇險同時亦是典型的免疫抑制性腫瘤。免疫系統(tǒng)在卵巢癌的發(fā)病機制、疾病進(jìn)展和病人總體生存率中起著積極的作用，刺激免疫系統(tǒng)或恢復(fù)免疫抑制將有助于癌癥的治療[7]。術(shù)后疼痛因素可潛在影響腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，同時抑制機體免疫系統(tǒng)。因此癌癥病人術(shù)后完善的鎮(zhèn)痛可減輕免疫抑制，將有助于術(shù)后康復(fù)。

盡管病人自控鎮(zhèn)痛(PCA)技術(shù)在不斷改進(jìn)，但至今仍有大量的病人存在術(shù)后鎮(zhèn)痛不全。有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼PCIA 可改善手術(shù)病人的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果和術(shù)后早期認(rèn)知功能[8]。同時右美托咪定聯(lián)合布比卡因與單獨布比卡因術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛比較，發(fā)現(xiàn)右美托咪定與布比卡因聯(lián)合硬膜外輸注可更好地控制創(chuàng)傷病人術(shù)后疼痛[9]。因此，本研究將右美托咪定應(yīng)用到PCIA 和PCEA 中觀察卵巢癌病人術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。發(fā)現(xiàn)術(shù)后PCIA 組病人靜息和運動VAS 均較PCEA 組病人顯著升高，表明PCIA 組病人術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較PCEA 組差。Hwang等[10]比較了PCEA 和PCIA 對腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)病人術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)PCEA 術(shù)后鎮(zhèn)痛效果好且病人滿意度高于PCIA，與本研究結(jié)果一致。

本研究中四組病人術(shù)后各時間點CD3+, CD4+,CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平均明顯降低，表明細(xì)胞免疫均被抑制，手術(shù)與麻醉加重了卵巢癌病人術(shù)后免疫功能的抑制。其中術(shù)后36～72 h PCEA 組病人免疫功能的抑制程度均較PCIA 組輕，表明PCEA組病人免疫功能恢復(fù)較早，與龔旭華等[11]報道一致。揮發(fā)性麻醉劑和阿片類藥物的使用會導(dǎo)致細(xì)胞免疫抑制，可能增加癌癥復(fù)發(fā)率，最終影響癌癥病人預(yù)后[6]。本研究中PCEA 組病人鎮(zhèn)痛藥物不含阿片類藥物，而PCIA 泵中主要鎮(zhèn)痛藥物為舒芬太尼，病人采用PCEA 對免疫功能的抑制較PCIA 輕，表明PCEA 更適合該類病人的術(shù)后鎮(zhèn)痛。研究中發(fā)現(xiàn)18～72 h 時DREA 組病人CD3+, CD4+, CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平較REA 組升高，顯示DREA 組病人細(xì)胞免疫抑制較REA 組輕。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)焦慮可顯著降低淋巴細(xì)胞總數(shù)和免疫球蛋白濃度，抑制了細(xì)胞核體液免疫系統(tǒng)[12]。同時臨床研究也顯示焦慮可導(dǎo)致CD3+T 細(xì)胞、CD45+T 細(xì)胞、CD3+/CD4+輔助T 細(xì)胞和CD3+/CD8+細(xì)胞毒性T 細(xì)胞數(shù)量減少[13]。說明焦慮會導(dǎo)致病人細(xì)胞免疫功能下降。本研究中REA 組6～36 h 時Ramsay 鎮(zhèn)靜評分較DREA 組低，顯示復(fù)合右美托咪定可減少病人術(shù)后焦慮和不安程度，因此DREA 組病人因焦慮導(dǎo)致的免疫抑制亦相對減少。

術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)是手術(shù)麻醉后的一種常見并發(fā)癥，給病人造成的苦惱甚至超過了術(shù)后疼痛[14]。本研究中PCEA 組病人惡心嘔吐的發(fā)生率較PCIA 組顯著降低。Zheng 等[15]臨床研究發(fā)現(xiàn)PCIA 組病人惡心嘔吐發(fā)生率亦較高，與本研究結(jié)果一致。臨床研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定能降低PONV 的發(fā)生率和嚴(yán)重性，同時減少術(shù)后疼痛[16]。本研究中DREA 組和DSIA 組分別較REA 組和SIA 組惡心嘔吐率低，表明右美托咪定的應(yīng)用可以減少病人術(shù)后自控鎮(zhèn)痛惡心嘔吐的發(fā)生。

Clarke 等[17]研究發(fā)現(xiàn)硬膜外鎮(zhèn)痛在活體肝移植術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好，但皮膚瘙癢感明顯多于靜脈PCA。這主要是因為硬膜外應(yīng)用了阿片類鎮(zhèn)痛藥，而且隨著阿片類藥物劑量的增加，皮膚瘙癢的發(fā)生率就越高[18]。皮膚瘙癢發(fā)生率可以通過從硬膜外鎮(zhèn)痛溶液中去除阿片類物質(zhì)來改善，使用無阿片類藥物的硬膜外麻醉不僅能很好地控制疼痛，還能減少不良反應(yīng)[19]。本研究并未在PCEA 中加入阿片類藥物，DREA 組病人皮膚瘙癢的發(fā)生率與DSIA 組相似，均較低。

綜上所述，右美托咪定硬膜外自控鎮(zhèn)痛對卵巢癌病人術(shù)后免疫功能抑制輕微、鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少。