氫嗎啡酮聯(lián)合咪達(dá)唑侖、利多卡因PCA 用于難治性癌痛

張志春 邱 賓 王 籮 李 縉

（海南省腫瘤醫(yī)院疼痛科，海口 570300）

導(dǎo) 言癌痛作為腫瘤病人最常見的合并癥，發(fā)生率高達(dá)70%，雖然能夠被處置，但往往被忽視，更有約20% 的頑固性癌痛病人藥物治療效果不滿意或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，成為癌痛治療中的“痛點(diǎn)”，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，這些病人尤其需要醫(yī)護(hù)人員的關(guān)注。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)將啟動(dòng)《中國(guó)癌痛診療狀況藍(lán)皮書》項(xiàng)目，并聯(lián)合百家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，千名相關(guān)專家，為萬名癌痛病人提供優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)；深化“難治性疼痛規(guī)范化診療示范基地”項(xiàng)目以及升級(jí)“疼痛患者熱線(400-686-5813)”，使癌痛規(guī)范化診療落地；加強(qiáng)培訓(xùn)、廣泛推廣“治痛道合-難治性癌痛規(guī)范化管理 (MICP)”項(xiàng)目，通過多期的難治性癌痛臨床案例研討和技能比拼，提高臨床醫(yī)師的參與力度，進(jìn)一步推進(jìn)難治性癌痛規(guī)范化診療理念及實(shí)踐，提升難治性癌痛規(guī)范化診療水平。每期將評(píng)選出對(duì)臨床具有借鑒價(jià)值的典型難治性癌痛案例，并邀請(qǐng)多學(xué)科專家進(jìn)行全面的解析點(diǎn)評(píng)，刊登在《中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志》合理用藥欄目中（本期為第8 篇），希望這些典型案例成為難治性癌痛規(guī)范化診療的參考，為廣大臨床醫(yī)師提供思路和方法，共同推動(dòng)難治性癌痛規(guī)范化診療事業(yè)發(fā)展，為提高癌痛病人的生活質(zhì)量做出貢獻(xiàn)！

（王杰軍，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)腫瘤合理用藥專家委員會(huì)副主任委員、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會(huì)主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)(CRPC)前任主任委員）

1.一般資料

病例，女性，43 歲，因“鼻咽癌4 年，全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移3 個(gè)月”于2020-09-29 日入我院治療。鼻咽鏡診斷：鼻咽癌。MRI 提示：鼻咽病變，符合鼻咽癌，顱底骨質(zhì)破壞，雙側(cè)咽后及左頸II 區(qū)、右頸II-V 區(qū)腫大淋巴結(jié)，C7、T1、T2椎體及附件骨質(zhì)破壞，考慮轉(zhuǎn)移；病理活檢：未分化型非角化性癌。2017 年3～5 月行鼻咽癌同步放化療；2019-08 胸部CT 提示：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤，行吉西他濱+特瑞普利單抗+阿帕替尼治療6 周期。2019-12月起特瑞普利單抗聯(lián)合阿帕替尼維持治療3周期。2020-9 月收住院后，行TP 方案化療4 周期，唑來膦酸定期輸注。入院后病人拒絕接受化療及其他抗腫瘤治療。

入院前3 個(gè)月病人逐漸出現(xiàn)頸部及肩胛部持續(xù)性鈍痛，NRS 評(píng)分4～6 分，影響入眠，鎮(zhèn)痛方案：鹽酸羥考酮緩釋片10 mg ，q12 h，效果尚可，爆發(fā)痛平均每日0～1 次，NRS 評(píng)分1～3 分。

入院后2 周病人出現(xiàn)右下肢疼痛，性質(zhì)為持續(xù)性酸痛，伴腰部陣發(fā)性放射樣刺痛，每日2～4 次，NRS 評(píng)分6～7 分。腰椎CT 提示L3-L5椎體及附件骨質(zhì)破壞，考慮轉(zhuǎn)移。調(diào)整鎮(zhèn)痛方案為：鹽酸羥考酮緩釋片20 mg，q12 h，白天NRS 評(píng)分1～3 分，夜間疼痛無明顯緩解，體位變動(dòng)常誘發(fā)爆發(fā)痛，予嗎啡10 mg 皮下注射每日2～3 次。入院以來，病人食欲差，消化不良伴有腹脹和嚴(yán)重便秘，對(duì)癥治療效果不佳。

2.入院查體

精神欠佳，面色萎黃，睡眠質(zhì)量差，呈重度貧血貌。左側(cè)下頜腫脹，左側(cè)肋骨及右側(cè)肩峰部，腰骶部壓痛（+），NRS 評(píng)分4～6 分，雙下肢膝關(guān)節(jié)以下凹陷性浮腫。

3.疼痛評(píng)估

病人疼痛部位為左肩胛部、右下肢和腰骶部，持續(xù)性鈍痛，NRS 評(píng)分4～6 分，爆發(fā)痛頻繁?？紤]為骨轉(zhuǎn)移性癌痛伴神經(jīng)病理性疼痛，同時(shí)伴有難以耐受的阿片藥物不良反應(yīng)。

4.臨床診斷

①鼻咽癌 IV 期（雙肺、骨、胸膜、肝等多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）； ②低蛋白血癥 ；③重度貧血； ④血小板減少癥； ⑤癌性疼痛（中度混合型）。

5.鎮(zhèn)痛治療

口服鹽酸羥考酮緩釋片每日40 mg，嗎啡皮下注射，疼痛控制不佳，且伴有難以耐受的消化道不良反應(yīng)。病人強(qiáng)烈要求改變用藥途徑，減輕消化道負(fù)擔(dān)，并能快速緩解疼痛。經(jīng)疼痛科會(huì)診，決定采用PCA 自控鎮(zhèn)痛治療。

該病人疼痛屬傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的混合型疼痛，機(jī)制呈多元化特征，單一強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療效果有限且用量較大，加之伴有難以耐受的消化道不良反應(yīng)，依據(jù)《難治性癌痛專家共識(shí)》該病人屬于難治性癌痛，決定停用口服鎮(zhèn)痛藥物，采用氫嗎啡酮聯(lián)合咪達(dá)唑侖、利多卡因PCA 復(fù)合用藥模式，以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果并降低阿片類藥物劑量。配方如下：氫嗎啡酮40 mg +咪達(dá)唑侖30 mg +利多卡因0.6 g，加生理鹽水至300 ml，腹部皮下輸注。初始劑量設(shè)置為：背景量0.5 ml/h，PCA 量每次1 ml，鎖定時(shí)間20 min。置泵后，先行按壓PCA 泵2～3 次（每20 min 一次），以求快速達(dá)到有效血藥濃度。持續(xù)泵入6 h 后，NRS 評(píng)分平均3 分，爆發(fā)痛4 次，暫未調(diào)整劑量。24 h 內(nèi)，NRS 平均2～3 分，爆發(fā)痛8～10 次，共按壓PCA 8 次，均能迅速緩解。次日調(diào)整輸注參數(shù)：背景量1 ml/h，PCA 量每次2 ml，鎖定時(shí)間20 min。48 h 內(nèi)，NRS 評(píng)分平均0～1 分，無爆發(fā)痛。

其他治療：采用營(yíng)養(yǎng)支持、間斷輸注新鮮血漿、中醫(yī)調(diào)整和潤(rùn)腸通便處理后，病人身體和精神狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)，食欲增強(qiáng)，腹脹和便秘明顯改善，要求帶泵出院，居家鎮(zhèn)痛治療。

出院隨訪：出院后電話隨訪3 個(gè)月，病人居家鎮(zhèn)痛期間NRS 評(píng)分1～3 分，爆發(fā)痛極少發(fā)作，按壓PCA 泵后均可迅速緩解；便秘持續(xù)改善。每周更換腹部皮下輸注部位1 次，臨近鎮(zhèn)痛泵藥袋用盡前，來院領(lǐng)取或更換新灌裝藥袋。

專 家 點(diǎn) 評(píng)

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 王昆教授：本例病人為鼻咽癌IV 期，雙肺、骨、胸膜、肝等多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)出神經(jīng)病理性疼痛、骨痛、爆發(fā)痛。規(guī)范口服羥考酮緩釋片，聯(lián)合皮下嗎啡效果欠佳，屬于典型難治性癌痛。本例病人為晚期腫瘤，多部位疼痛，難以通過局部治療緩解，需全身鎮(zhèn)痛方式獲得有效治療。PCA 是通過全身給藥方式獲得鎮(zhèn)痛的方法，具備背景持續(xù)給藥和按需給藥，對(duì)于全身多發(fā)疼痛均具有鎮(zhèn)痛效果；病人根據(jù)疼痛變化可按需給藥，對(duì)爆發(fā)痛具有及時(shí)救援效果，是目前藥物控制爆發(fā)痛安全、有效、病人體驗(yàn)最佳的方式。本例病人疼痛機(jī)制復(fù)雜，既有神經(jīng)病理性疼痛又有骨性疼痛，聯(lián)合利多卡因，對(duì)神經(jīng)病理性疼痛可獲得更佳的鎮(zhèn)痛效果。聯(lián)合咪達(dá)唑侖，可緩解焦慮情緒，改善睡眠，有助于提升癌痛治療質(zhì)量。需要注意的是，利多卡因?qū)ι窠?jīng)沖動(dòng)具有抑制作用，需評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和肝腎功能等，注意年齡與劑量的關(guān)系。咪達(dá)唑侖與阿片藥物聯(lián)合應(yīng)用有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，疼痛是逆轉(zhuǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的重要因素，需要評(píng)估疼痛控制程度，如病人有過度嗜睡的表現(xiàn)，要及時(shí)調(diào)整藥物劑量或停藥，避免呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。通過本病例可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)于難治性癌痛尤其多發(fā)性疼痛，機(jī)制復(fù)雜、伴有爆發(fā)痛的病人，PCA 可以通過聯(lián)合用藥的方式獲得有效的鎮(zhèn)痛效果。并且，通過規(guī)范的管理方式，病人可以在家持續(xù)應(yīng)用PCA，延續(xù)有效的鎮(zhèn)痛。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 鄒慧超教授：

本例病人為鼻咽癌伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移引起的慢性癌性疼痛，目前治療方案以支持治療為主。該病人疼痛初期口服強(qiáng)阿片類藥物逐漸增量進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，背景痛控制尚可。但活動(dòng)后引起的疼痛未得到有效控制，且伴有較重不良反應(yīng)，需調(diào)整鎮(zhèn)痛方案。該病例選擇氫嗎啡酮經(jīng)皮下自控鎮(zhèn)痛模式(PCA)，一方面可以通過快速滴定準(zhǔn)確增加藥物劑量來提高鎮(zhèn)痛效果，一方面皮下持續(xù)給藥可降低不良反應(yīng)的發(fā)生。骨轉(zhuǎn)移瘤引起的疼痛多為傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛混合形成。因此本例病人除了應(yīng)用強(qiáng)阿片藥物氫嗎啡酮治療外，還聯(lián)合了咪達(dá)唑侖和利多卡因，多模式能增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，減低阿片藥物劑量。在控制疼痛的同時(shí)，予以糾正貧血、中醫(yī)調(diào)理、改善腸道功能等對(duì)癥治療。晚期腫瘤病人一般狀態(tài)較差，中重度的慢性疼痛和頻繁的爆發(fā)痛不僅影響病人正常生活，而且藥物引起的不良反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步影響病人的排便、進(jìn)食和睡眠等，形成惡性循環(huán)。因此需要選擇有效的治療手段來緩解疼痛，降低不良反應(yīng)，打破疼痛引起的惡性循環(huán)。本例病人的治療實(shí)踐證實(shí)了氫嗎啡酮PCA 治療爆發(fā)痛發(fā)作頻繁和不良反應(yīng)嚴(yán)重的病人是有效的，可以用于晚期腫瘤病人的支持治療。