大麻治療慢性疼痛的研究進(jìn)展 *

夏 超 張 雪 楊鐘平

（重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心科教科，重慶400036）

大麻植物是一種?？拼舐閷?、一年生的直立草本植物，已在全球多個地方種植了數(shù)千年，主要用于娛樂和醫(yī)療用途。大麻一直是受國際禁毒公約管制的毒品，也是目前世界范圍內(nèi)濫用比例最大的毒品，目前吸食大麻的人數(shù)仍然是吸食可卡因、鴉片和其他國際管制毒品的人數(shù)的10 倍，全球病人使用估計為2.7%至4.9%[1]。大麻不僅是使用最頻繁的毒品，也是最早使用的藥物之一，近年來，關(guān)于醫(yī)用大麻的爭論愈演愈烈。大麻和其他毒品一樣具有成癮性，同時影響大腦發(fā)育，產(chǎn)生精神分裂、抑郁或焦慮等作用從而對社會造成不良影響[2]，因此被大多數(shù)國家禁止；但大麻亦可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗痙攣、肌肉松弛、抗炎和抗驚厥等藥理作用[3]，被用于治療化療引起的惡心和嘔吐、慢性疼痛、體重減輕、兒童癲癇等疾病，被部分國家列為合法藥物。因此，大麻作為藥物仍然具有較大的研究價值。

第11 版國際疾病分類 (ICD-11) 將慢性疼痛定義為持續(xù)3 個月或3 個月以上的疼痛[4]。慢性疼痛發(fā)病率高、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但往往難以治療且會導(dǎo)致免疫功能減退、飲食模式改變、認(rèn)知功能受損、應(yīng)激反應(yīng)不良，從而引發(fā)失眠、焦慮、抑郁、自殺等不良后果[5]，因此研究有效治療慢性疼痛的藥物日益迫切。大麻用于治療疼痛具有悠久的歷史，近年來，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)引起了研究者們的極大興趣，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與阿片類藥物系統(tǒng)具有較大的相似性，是治療疼痛的潛在靶點(diǎn)。隨著研究的深入，2014 年國際疼痛學(xué)會在發(fā)布的醫(yī)用大麻治療疼痛的報告中對臨床醫(yī)師使用大麻提出了建議，建議醫(yī)師在充分了解醫(yī)用大麻及評估病人的狀況后使用大麻[6]。2016 年美國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布了治療慢性癌痛的指南，建議中包括了大麻類藥物[7]。2017 年美國國家科學(xué)院發(fā)表的報告稱，有大量確鑿證據(jù)表明大麻或大麻素對成人慢性疼痛的治療有效[8]。2018 年歐洲疼痛聯(lián)盟關(guān)于大麻治療慢性疼痛的文件中顯示，大麻可以作為輔助藥物治療慢性疼痛[9]。2019 年加拿大藥物和技術(shù)促進(jìn)健康署對大麻治療慢性疼痛的指南進(jìn)行了總結(jié)，大多數(shù)指南認(rèn)為大麻是神經(jīng)性疼痛、慢性癌癥疼痛和慢性非癌癥、非神經(jīng)性疼痛的一種治療選擇[10]。鑒于此，本文對大麻治療慢性疼痛的作用機(jī)制和最新臨床研究進(jìn)行綜述。

一、作用機(jī)制

大麻素可同時激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的多個疼痛靶點(diǎn)，從而緩解疼痛。長期以來的研究認(rèn)為大麻素的鎮(zhèn)痛作用是通過作用于大麻素受體CB1和CB2 而產(chǎn)生，最近的研究表明，植物源和內(nèi)源性的大麻素可作用于其他多個疼痛靶點(diǎn)，主要包括G 蛋白偶聯(lián)受體55 (G protein-coupled receptor 55,GPR55)、瞬時受體電位香草醛亞家族1 (transient receptor potential subfamily V member 1, TRPV1)、過氧化物酶體增殖劑激活受體 (peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) 等[11]。這些受體和通道是大麻素治療疼痛的潛在的靶點(diǎn)，他們之間的多種相互作用在疼痛調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。

大麻素根據(jù)其來源不同可分為三類：內(nèi)源性大麻素、植物大麻素和合成大麻素。它們可影響細(xì)胞內(nèi)大麻素受體從而影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

內(nèi)源性大麻素是神經(jīng)細(xì)胞和非神經(jīng)細(xì)胞在組織損傷或過度傷害等生理反應(yīng)中產(chǎn)生的一種物質(zhì)，它們是花生四烯酸的衍生物，主要的化合物是花生四烯酸乙醇胺 (arachidonoylethanolamide, AEA)、2-花生四烯酸甘油 (2-Arachidonoylglycerol, 2-AG)。AEA是CB1 的主要內(nèi)源性配體，是CB1 和CB2 受體的部分激動劑；2-AG 是CB2 的主要內(nèi)源性配體，是CB1 和CB2 受體的完全激動劑。它們均可激活大麻素受體，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種功能，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎、抗敏化等藥理作用，這些分子具有局部作用，半衰期短，可被脂肪酸酰胺水解酶和單甘油酯脂肪酶降解[11]。

大麻植物中分離出的大麻素大約有100 種，其中最主要的大麻素是四氫大麻酚 (tetrahydrocannabinol, THC) 和大麻二酚 (cannabidiol, CBD)。植物大麻吸收到血液后分布到全身各處的受體，產(chǎn)生廣泛的藥理作用，包括鎮(zhèn)痛、精神活性、抗驚厥、抗焦慮、抗炎、抗氧化、止癢、支氣管擴(kuò)張、解痙和肌肉松弛等，具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理作用[3]。

合成大麻素是在實驗室中分離和合成的大麻素。主要有處方藥屈大麻酚、大麻隆和nabiximols （大麻提取物，THC:CBD = 1:1）等[12]。

內(nèi)源性大麻素和植物大麻素可同時激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的多個疼痛靶點(diǎn)，從而緩解疼痛，其中最常見的幾個化合物的作用機(jī)制見表1。

二、臨床研究

近年來，大量的大麻類藥物在臨床試驗中被用于治療疼痛。最常用的大麻類藥物包括THC、CBD、屈大麻酚、大麻隆和nabiximols，它們對不同的疼痛有一定的鎮(zhèn)痛效果。

1. 傷害性和炎癥性疼痛

（1）纖維肌痛：纖維肌痛是一種病因不明的慢性疼痛綜合征，傳統(tǒng)的止痛藥物治療效果通常較差，但大麻類藥物顯示出了一定的鎮(zhèn)痛效果。Schley 等[19]對9 名口服THC 的纖維肌痛癥受試者進(jìn)行了為期3 個月的鎮(zhèn)痛效果觀察，受試者每天接受不同劑量 (2.5～15 mg) 的THC 治療，在試驗期間不接受其他止痛藥治療，結(jié)果顯示，所有受試者的疼痛癥狀都有顯著的減輕。在Skrabek 等[20]的一項雙盲、隨機(jī)、對照臨床研究中，采用大麻隆治療40 名纖維肌痛癥病人，結(jié)果顯示，大麻隆可顯著減輕病人的疼痛，且耐受性良好。Fiz 等[21]分別對28名使用大麻治療和28 名不使用大麻治療的纖維肌痛病人的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行了評估，研究發(fā)現(xiàn)，使用大麻對纖維肌痛癥病人的疼痛和肌肉僵硬等癥狀有所減輕。目前，大麻類藥物治療纖維肌痛的臨床試驗較少，需要更多臨床研究。

（2）胃腸道疼痛：胃腸道疾病的類型較多，其癥狀主要有絞痛、腹痛、腸炎、慢性腹瀉等，一些地區(qū)的人們常使用大麻來治療相關(guān)的疼痛，且具有緩解作用。Lal 等[22]針對100 名潰瘍性結(jié)腸炎病人和191 名克羅恩病病人的病史、大麻使用情況、社會經(jīng)濟(jì)因素、治療結(jié)果等情況進(jìn)行了一項調(diào)查研究，結(jié)果提示，大麻可緩解病人炎癥性腸病的疼痛癥狀，特別是有腹部手術(shù)和腹痛病史的病人。Ravikoff Allegretti 等[23]調(diào)查了一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中292 名炎癥性腸病病人使用大麻的情況，其中12.3%的病人正積極使用大麻，39.0%曾使用過。在正使用和曾經(jīng)使用過大麻的病人中，74.4%的病人認(rèn)為大麻可顯著緩解腹痛。

表1 主要內(nèi)源性大麻素和植物大麻素的鎮(zhèn)痛機(jī)制

（3）風(fēng)濕性疼痛：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種關(guān)節(jié)炎癥性疾病，其主要癥狀是疼痛、僵硬和腫脹，并最終導(dǎo)致肢體功能喪失。調(diào)查顯示，病人經(jīng)常使用大麻來治療疼痛，例如，澳大利亞有35%的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人使用大麻來緩解疼痛；英國使用醫(yī)用大麻的病人中有20%以上是為了治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)癥狀。大麻可緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛，Blake 等[24]進(jìn)行了一項對照試驗，他們采用大麻提取物nabiximols 對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人進(jìn)行為期5 周的治療，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，nabiximols 可顯著減輕疼痛和炎癥，并改善睡眠狀況。但目前相關(guān)的臨床試驗較少，仍需要大量的研究來驗證大麻對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效。

2. 偏頭痛

偏頭痛是一種復(fù)雜的頭痛，主要表現(xiàn)為半顱搏動性頭痛，并伴有不尋常的相關(guān)癥狀：惡心、畏光和恐聲。現(xiàn)有的預(yù)防治療方法多采用抗驚厥藥、抗抑郁藥和降壓藥。然而，這類藥物的耐受性不佳，導(dǎo)致依從性差。最常用的急性偏頭痛藥物包括非甾體類抗炎藥和曲坦類藥物，但有25%的病人對曲坦類藥物不產(chǎn)生反應(yīng)。因此在偏頭痛的急性和預(yù)防性治療中，還需要大量的特殊藥物。

基礎(chǔ)研究顯示，大麻可能在偏頭痛的固有通路中發(fā)揮獨(dú)特的協(xié)同作用，而近年來的臨床研究也揭示了其治療效果。在Rhyne 等[25]一項回顧性研究中，121 名偏頭痛病人使用大麻進(jìn)行急性和/或預(yù)防性治療，結(jié)果顯示，病人偏頭痛的平均次數(shù)由10.4 次下降到4.6 次 (P＜ 0.001)，其中，103 名病人每月偏頭痛發(fā)作頻率下降，15 名病人每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)相同，3名病人每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)增加。Nicolodi等[26]報道了評價0.4% THC + 9% CBD 在慢性偏頭痛預(yù)防和急性治療的作用，I 期試驗對48 名偏頭痛病人進(jìn)行了劑量測定，結(jié)果顯示，口服200 mg 藥物可使急性疼痛強(qiáng)度降低55%；II 期試驗中，79 名慢性偏頭痛病人隨機(jī)分為兩組進(jìn)行3 個月的預(yù)防治療，每日給予阿米替林25 mg 或THC + CBD 200 mg，結(jié)果顯示，大麻組的預(yù)防有效率為40.4%，而阿米替林組為40.1%，且大麻組還可使急性偏頭痛病人的疼痛強(qiáng)度降低43.5%。另外，一項用于評估屈大麻酚治療先兆性或非先兆性偏頭痛的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗正在美國進(jìn)行[27]，其結(jié)果尚未發(fā)表。

3. 神經(jīng)性疼痛

神經(jīng)性疼痛是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)組織病變引起。近年來，大量的研究已經(jīng)闡明神經(jīng)性疼痛的機(jī)制，但由于藥物療效和不良反應(yīng)等原因，治療效果仍然有限。目前用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物種類較多，包括抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林，抗抑郁藥阿米替林和度洛西汀，阿片類藥物曲馬多以及抗心律失常藥美西律，但這些藥物的治療效果不夠理想，需要新的治療方案。

大量的研究表明了大麻類藥物在治療神經(jīng)性疼痛中的作用。Andreae 等[28]對5 項隨機(jī)試驗的178名神經(jīng)性疼痛病人的數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果表明，大麻藥物可減少20%病人的神經(jīng)性疼痛癥狀，且治療效果呈劑量相關(guān)性，THC 含量越高（劑量范圍3.5%～9.4%），疼痛緩解越明顯。但據(jù)Wallace 等[29]的研究表明，汽化吸入THC（劑量范圍1%～7%）可減輕糖尿病神經(jīng)病變病人的神經(jīng)疼痛癥狀，且THC 濃度低至1%～4%時，鎮(zhèn)痛效果最明顯。另外，在Wilsey 等[30]的研究中，低THC濃度 (2.9%～6.7%) 能有效緩解脊柱相關(guān)的慢性神經(jīng)性疼痛。

近年來，研究者們對商品化的大麻類藥物用于治療神經(jīng)性疼痛進(jìn)行了大量的評估。例如，Bestard等[31]比較了大麻隆和加巴噴丁治療神經(jīng)性疼痛的效果，結(jié)果表明，兩者對周圍神經(jīng)病變病人的鎮(zhèn)痛作用類似。Serpell 等[32]觀察了nabiximols 對神經(jīng)性疼痛的治療效果，與安慰劑相比，nabiximols 可顯著減輕傳統(tǒng)療法難以治療的神經(jīng)疼痛癥狀。在Svendsen 等[33]的一項研究中，屈大麻酚可有效地降低多發(fā)性硬化癥病人的疼痛強(qiáng)度。

4. 癌痛

癌性疼痛是一種慢性疼痛，其病因較多，包括腫瘤本身、手術(shù)后疼痛以及化療或放療引起的周圍神經(jīng)病變。1986 年，WHO 提出了三階梯止痛法，常用的藥物是非甾體抗炎藥和阿片類藥物，但高劑量的阿片類藥物會出現(xiàn)特有的風(fēng)險或無法忍受的不良反應(yīng)，并且對于嚴(yán)重和持久的慢性癌痛，阿片類藥物往往也難以治療。而大麻類藥物可為傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物難以治療的癌痛提供一種選擇。

目前在加拿大和一些歐洲國家，nabiximols 被有條件地批準(zhǔn)用于治療癌癥相關(guān)的疼痛，現(xiàn)正進(jìn)行治療癌痛的Ⅲ期臨床試驗。Nabiximols 用于治療癌痛的臨床研究較多，結(jié)果表明其在一定程度上能緩解癌痛。Johnson 等[34]進(jìn)行了一項多中心、雙盲、隨機(jī)、對照研究，結(jié)果表明對于使用強(qiáng)阿片類未完全緩解疼痛的晚期癌癥病人，連續(xù)2 周給予nabiximols (2.7 mg THC + 2.5 mg CBD)，其鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于安慰劑。Johnson 等[35]進(jìn)一步進(jìn)行了一項開放性臨床研究，觀察43 名長期使用nabiximols 的癌痛病人的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示不需要增加nabiximols 的劑量或使用其他鎮(zhèn)痛藥物即可產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)痛效果。在Portenoy 等[36]的研究中，強(qiáng)阿片類藥物未能緩解疼痛的晚期癌癥病人，經(jīng)35天的低劑量nabiximols治療，其鎮(zhèn)痛和睡眠效果明顯優(yōu)于安慰劑。

此外，使用大麻類藥物可有效地緩解癌癥病人化療引起的的神經(jīng)性疼痛，屈大麻酚和nabiximols也可減輕癌癥病人化療引起惡心和嘔吐等癥狀。目前，大量的大麻類藥物治療癌痛的臨床研究正在進(jìn)行，關(guān)于其療效仍需要更多的證據(jù)。

三、禁忌證及注意事項

1. 禁忌證

由于大麻具有潛在成癮性、影響大腦發(fā)育及增加精神疾病等相關(guān)風(fēng)險，歐洲疼痛聯(lián)盟建議[9]，以下人群絕對禁忌：大麻藥物過敏病人，除特殊情況外的孕婦、考慮懷孕和哺乳期婦女、兒童及青少年；以下人群相對禁忌：癲癇和嚴(yán)重的心臟疾病病人、目前有精神障礙或有精神障礙病史病人，特別是藥物濫用和依賴者。

2. 注意事項

大麻可能干擾認(rèn)知、感知和運(yùn)動等功能，而大麻在老年病人、肝腎功能不全病人的研究不足，歐洲疼痛聯(lián)盟建議[9]，使用大麻藥物時有以下注意事項：老年病人及肝腎功能不全病人應(yīng)降低初始劑量；在維持劑量前5～7 天不要開車，職業(yè)司機(jī)不應(yīng)使用大麻；此外，在旅游期間應(yīng)查詢當(dāng)?shù)氐拇舐檎吆笤偈褂谩?/p>

四、小結(jié)

綜上所述，慢性疼痛治療較為困難，大麻可通過多個靶點(diǎn)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用。目前的臨床研究表明，大麻及大麻素可治療多種類型的疼痛，尤其對于傳統(tǒng)藥物無效的慢性疼痛，大麻可在一定程度上緩解。但考慮到現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及大麻本身的不良反應(yīng)，仍需要大量、長期的臨床試驗來評估，及時跟進(jìn)大麻治療慢性疼痛的最新進(jìn)展，可為臨床治療慢性疼痛提供新的方案。