含富碘中藥復(fù)方治療甲亢有效性與安全性的Meta分析

★董玉娟 林俊紅 劉宴偉 周敏 歐陽煒（.廣東省第二中醫(yī)院 廣州 50095；.廣東省婦幼保健院 廣州 5000）

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是由于體內(nèi)甲狀腺激素分泌過多從而導(dǎo)致機體出現(xiàn)高代謝證候的綜合征［1］。碘是人體生成甲狀腺激素的原料，因此甲亢的基礎(chǔ)治療是減少控制碘的攝入。甲亢歸屬于中醫(yī)“癭病”的范疇，《肘后備急方》首次提出應(yīng)用海藻、昆布等富碘中藥治療癭病。古代治療癭病也留下了許多經(jīng)典方劑，其中以《外科正宗》海藻玉壺湯和瘍科大全》四海舒郁丸為代表，這兩味方劑均是含富碘中藥的復(fù)方，臨床療效確切。然而隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認識到，癭病不完全等同于甲亢，因此，對于是否可以應(yīng)用含富碘中藥復(fù)方治療甲亢在臨床具有爭議［2］。

近年來，多項隨機對照試驗（RCT）研究表明，含富碘中藥復(fù)方對甲亢患者在改善臨床癥狀、調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平及降低復(fù)發(fā)率等方面都有著較好的療效，且不良反應(yīng)少。但研究多為小樣本，尚無相關(guān)研究的系統(tǒng)評價，結(jié)論的可靠性、系統(tǒng)性存在爭議?；耍瑸檫M一步證實其療效的有效性及安全性，本文將通過對含富碘中藥復(fù)方治療甲亢的隨機對照試驗進行文獻薈萃分析（Meta），以期準確、客觀、系統(tǒng)地評價和認識含富碘中藥復(fù)方治療甲亢的療效與安全性，為以后臨床治療用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1.1.1 納入標準 文獻類型：隨機對照試驗。

研究對象：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會頒布的《中國甲狀腺疾病診治指南》（2007年）中甲狀腺功能亢進癥診斷標準，明確診斷為甲狀腺功能亢進癥的患者。

干預(yù)措施：試驗組采用含富碘中藥復(fù)方（包括中藥湯劑、中成藥）+西藥常規(guī)治療，其中中藥處方組成需含有海藻、昆布、海帶等富碘中藥，對照組采用西藥常規(guī)治療。

觀察指標：總有效率，中醫(yī)證候積分，復(fù)發(fā)率，甲狀腺功能指標：包括TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb，甲狀腺體積，甲狀腺動脈血流參數(shù)，不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標準 ①重復(fù)發(fā)表或信息不全；②類型不符要求，如動物實驗、綜述等；③非RCT或未有對照組；④診斷標準不明確或除Graves病外其他因素引起的甲狀腺功能亢進；⑤試驗組干預(yù)措施不符或聯(lián)合別的干預(yù)措施，如單純中藥治療或中藥聯(lián)合針灸其他中醫(yī)療法。

1.1.3 文獻檢索 通過CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，以“富碘”“含碘”“海藻”“昆布”“甲亢”“甲狀腺功能亢進”“Graves病”為關(guān)鍵詞，檢索建庫截至2020年1月的中文文獻；通過PubMed數(shù)據(jù)庫以“hyperthyroidism”“graves disease”“haizao（sargassum）”“kunbu （laminariae）”“iodine”“Chinese medicine”為關(guān)鍵詞，檢索建庫截至2020年1月的英文文獻，全面搜集所有有關(guān)含富碘中藥復(fù)方應(yīng)用于甲亢的研究文獻。

1.2 文獻質(zhì)量評價 對所有納入的RCT進行質(zhì)量評價，先采用改良版Jadad量表評分，0～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。然后按照Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具的評價條目進行評價［3］，每個評價結(jié)果以“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”判斷。

1.3 統(tǒng)計分析 根據(jù)觀察指標提取相關(guān)數(shù)據(jù)匯總，采用Review Manager 5.3軟件進行分析。采用比值比（OR）表示非連續(xù)型變量數(shù)據(jù)，若按同一檢測方法或測量單位的連續(xù)型變量數(shù)據(jù)用均數(shù)差（MD）表示，反則用標準化均數(shù)差（SMD）表示，以上數(shù)據(jù)均用效應(yīng)值及95 %的置信區(qū)間（CI）進行分析。通過I2值對RCT各觀察指標的數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性評估，當(dāng)P＞0.1且I2≤50 %時，提示RCT觀察指標結(jié)果間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，表明異質(zhì)性高，則采用隨機效應(yīng)模型分析［4］。并采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按照檢索策略，共獲得含富碘中藥復(fù)方應(yīng)用于甲亢的相關(guān)文獻946篇，379篇為重復(fù)文獻。按照納入標準和排除標準，經(jīng)篩查后，最終納入中文期刊文獻23篇。文獻篩查流程與情況見圖 1。

圖1 文獻篩查流程與情況

2.2 納入文獻的基本特征 本研究共納入23篇RCT文獻［5-27］，所納入RCT時間從1994―2019年，包含樣本總量1 859例，其中試驗組970例，對照組889例，治療療程4周到1年，單項RCT中最大樣本總量為160例患者，最小為32例。在23篇RCT中，其中21篇RCT［5-14,16-24,26-27］報道了總有效率，14篇RCT［5-6,9-16,18,21,23,25,27］報道了甲狀腺功能指標，7篇RCT［5,7-8,11,14-15,19］報道了中醫(yī)證候積分，3篇RCT［14-15,22］報道了甲狀腺體積情況變化，1篇RCT［15］報道了甲狀腺動脈血流參數(shù)，6篇RCT［5-6,9,19,22,26］報道了復(fù)發(fā)率，9篇RCT［5-6,11-12,14,17,22,24,26］報道了不良反應(yīng)情況。納入研究的具體信息見表1。

表1 納入文獻的具體信息

（續(xù)表）

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 納入的23篇RCT均明確指出隨機分配試驗組與對照組，其中3篇RCT［5-6,11］提及使用隨機數(shù)字表法，1篇RCT［13］提及使用抽簽法，其余均未具體說明隨機分配方案。所有研究均未對盲法情況、隱蔽分組進行描述。其中1篇RCT提及因失訪或加用其他藥物原因脫落4例，其余均也未報道退出或失訪的情況［5］。經(jīng)改良版Jadad量表評分，僅1項研究［5］為高質(zhì)量研究，余為低質(zhì)量研究，詳細情況見表1。

本研究無法獲取23個RCT的研究方案，無法判定結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性與是否選擇性報告研究結(jié)果；且均未發(fā)現(xiàn)其他偏倚問題。綜上，納入研究的文獻質(zhì)量整體偏低。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率的Meta 分析 納入的23篇RCT中有21篇RCT［5-14,16-24,26-27］報道了總有效率，涉及患者1 495例，其中試驗組854例患者，對照組641例患者。結(jié)果顯示，這21篇RCT的觀察指標-總有效率的結(jié)果間同質(zhì)性較好（P=0.95，I2=0 %），數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。研究表明含富碘中藥復(fù)方聯(lián)合常規(guī)治療應(yīng)用于甲亢治療的總有效率優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療（OR=3.59，95 %CI（2.68，4.81），P＜0.000 01），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2。

圖2 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 甲狀腺功能的Meta分析 納入的23篇RCT中 有14篇RCT［5-6,9-16,18,21,23,25,27］報 道 了 甲狀腺功能指標，其中13篇RCT［5-6,9-16,18,21,23,27］報道了指標FT3、FT4。涉及樣本總量均為1 082例患者，試驗組564例，對照組518例。指標FT3數(shù)據(jù)結(jié)果提示該觀察指標的結(jié)果之間異質(zhì)性大（P＜0.000 01，I2=97 %），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：SMD=-2.11，95 %CI（-2.98，-1.25），P＜0.000 01。指 標FT4數(shù)據(jù)結(jié)果同樣提示該觀察指標的結(jié)果之間異質(zhì)性大（P＜0.000 01，I2=97 %），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：SMD=-2.33，95 % CI（-3.19，-1.48），P＜0.000 01。研究表明在甲狀腺功能指標FT3、FT4方面，試驗組比對照組降低更明顯，有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3-4。

圖3 FT3的Meta分析森林圖

圖4 FT4的Meta分析森林圖

納入研究的文獻中，8篇RCT［5-6,9,12-16］報道了指標TSH。涉及患者723例，其中試驗組383例，對照組340例。結(jié)果提示這8篇RCT的指標TSH結(jié)果間異質(zhì)性大（P＜0.000 01，I2=96 %），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，研究表明試驗組較對照組提高指標TSH有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=2.37，95 % CI（1.48，3.27），P＜0.000 01）。見圖3。另外，3篇RCT［5,25,27］報道了指標TT3、TT4，2篇RCT［11,15］報 道 了 指 標TGAb、TPOAb，3篇RCT［11-12,14］報道了指標TRAb。結(jié)果顯示經(jīng)治療后，含富碘中藥復(fù)方聯(lián)合西藥常規(guī)治療在改善甲狀腺功能指標方面優(yōu)于西藥常規(guī)治療。

圖5 TSH的Meta分析森林圖

2.4.3 中醫(yī)證候積分的Meta分析 納入的23篇

RCT中有6篇RCT［5,7-8,11,14,19］報道了證候積分。樣本總量517例，其中試驗組259例，對照組258例。結(jié)果顯示這6篇RCT的中醫(yī)證候積分結(jié)果間異質(zhì)性大（P＜0.000 01，I2=93 %），數(shù)據(jù)采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果顯示：MD=-5.43，95 % CI（-6.56，-4.30），P＜0.000 01，表明兩組中醫(yī)證候積分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組對甲亢的證候改善優(yōu)于對照組。見圖6。

圖6 中醫(yī)證候積分的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)的Meta 分析 納入的23篇RCT中有9篇RCT［5-6,11-12,14,17,22,24,26］報道了不良反應(yīng)情況。涉及病人總量851例，其中試驗組468例，對照組383例。結(jié)果顯示這9篇RCT的結(jié)果間同質(zhì)性較好（P=0.77，I2=0 %），數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。研究表明試驗組與對照組比較不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.23，95 % CI（0.14，0.36），P＜0.000 01）?？梢?，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，使用含富碘中藥復(fù)方治療甲亢可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。見圖7。

圖7 不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

其中，6篇RCT［5-6,12,14,22,26］比較了白細胞減少發(fā)生情況。涉及病人總量607例，其中試驗組341例，對照組266例。異質(zhì)性檢驗P=0.99，I2=0 %，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：OR=0.43，95 % CI（0.22，0.83），P=0.01。6篇RCT［5-6,11-12,14,26］比較了肝功能異常發(fā)生情況，涉及病人總量574例，其中試驗組324例，對照組250例。異質(zhì)性檢驗P=0.93，I2=0 %，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果顯示：OR=0.24，95 % CI（0.09，0.66），P=0.006，分析結(jié)果表明西藥常規(guī)治療聯(lián)合含富碘中藥復(fù)方治療甲亢的不良反應(yīng)白細胞減少、肝功能異常發(fā)生率低于單純使用西藥治療，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖8-9。另外，3篇RCT［6,22,24］報道出現(xiàn)了藥物性皮疹，2篇RCT［11,22］報道出現(xiàn)了粒細胞減少，1篇RCT［24］報道出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)。

圖8 白細胞減少的Meta分析森林圖

圖9 肝功能異常的Meta分析森林圖

2.4.5 復(fù)發(fā)率的Meta 分析 納入的23篇RCT中有5篇RCT［5,9,19,22,26］報道了復(fù)發(fā)率。樣本總量407例，其中試驗組231例，對照組176例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究結(jié)果間同質(zhì)性較好（P=0.32，I2=14 %），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：OR=0.20，95 % CI（0.11，0.35），P＜0.000 01，表明相比單純使用西藥常規(guī)治療，西藥聯(lián)合含富碘中藥復(fù)方用于治療甲亢可降低復(fù)發(fā)率。見圖10。

圖10 復(fù)發(fā)率的Meta分析森林圖

2.4.6 其他 納入研究的文獻中，3篇RCT［14-15,22］報道了甲狀腺體積情況變化，結(jié)果表明經(jīng)治療后，試驗組甲狀腺均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；1篇RCT［15］報道了甲狀腺動脈血流參數(shù)，治療后試驗組患者的Vmax、Vmin 均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 發(fā)表偏移評估 對總有效率、甲狀腺功能指標FT3、FT4數(shù)據(jù)進行發(fā)表偏倚分析，觀察漏斗圖，結(jié)果顯示不完全對稱，提示該研究可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖11-13。

圖11 總有效率漏斗圖

圖12 甲狀腺功能指標FT3漏斗圖

圖13 甲狀腺功能指標FT4漏斗圖

2.6 敏感性分析 每次剔除一項研究，剔除后將剩余的研究重新進行Meta分析，考察單項研究對結(jié)果的影響。

甲狀腺功能指標FT3、FT4、TSH數(shù)據(jù)異質(zhì)性大，但依次剔除單項研究后，剩余研究無明顯變化。通過閱讀文獻分析，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能指標檢測方法不同，包含了放射免疫法、化學(xué)發(fā)光免疫法與羅氏電化學(xué)法光分析儀進行測定，但部分文獻并未明確說明檢測方法，故無法進行亞組分析，考慮此為異質(zhì)性來源之一。且本研究所納入的文獻時間從1994―2019年，時間跨度大，不同項目研究里患者服用的甲巰咪唑片產(chǎn)家不一致，包含了進口品種：德國默克公司與國產(chǎn)品種：天津天藥藥業(yè)、北京市燕京藥業(yè)、上海黃海制藥等，由于部分文獻并未明確說明甲巰咪唑片的產(chǎn)家，無法進行亞組分析，此也為異質(zhì)性來源之一。

在中醫(yī)證候積分的Meta分析中，去除鄒連琦等［19］的研究后，I2從93 %下降到78 %，剔除鄒連琦等［19］的研究后再依次剔除剩下的每項研究，發(fā)現(xiàn)去除李聰?shù)龋?4］的研究后，I2從78 %下降到0 %，考慮此兩項研究為異質(zhì)性來源。查閱文獻發(fā)現(xiàn)納入研究的患者性別、年齡、病程及病情輕重程度無明顯差異，具有可比性，且均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中相關(guān)量表，采用計分法評價臨床癥狀的改善情況。但考慮中醫(yī)證候多為患者自覺感受體征，存在一定的人為因素，評分分數(shù)結(jié)果可能存在一定的差異。

3 討論

本研究共納入了23篇RCT，Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合含富碘中藥復(fù)方應(yīng)用于甲亢的治療，在總有效率、甲狀腺功能、中醫(yī)證候、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)方面改善均優(yōu)于單純應(yīng)用西藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入的23篇RCT涉及的中藥處方均含有海藻、昆布藥材，其中海藻用量在6～30 g，昆布用量在12～30 g，研究結(jié)果也表明了含富碘中藥復(fù)方用于甲亢的治療并未引起病情的加重，提示我們含富碘中藥復(fù)方治療甲亢的作用機制并不完全等同西藥碘化物，發(fā)揮作用的是中藥成分間的協(xié)同作用。對于含富碘中藥治療甲亢不應(yīng)主張摒棄，不應(yīng)作為禁忌用藥處理。目前已有實驗檢測表明［28］，消癭復(fù)方中海藻玉壺湯含碘量高64 641.60 μg/L、四海舒郁丸139 973.47 μg/L，遠高于非含富碘中藥復(fù)方，中藥海藻含碘量814.59 μg/g、昆布1 182.06 μg/g，也遠高于其他中藥。故治療甲亢能否運用含富碘中藥，既要考慮方藥的含碘量對甲亢治療可能會造成的影響，也要根據(jù)病情的不同階段、是否合并其他基礎(chǔ)疾病、是否是特殊人群等進行辨證施治。

本研究尚存在以下不足：①納入研究的文獻質(zhì)量整體偏低，只有1項研究對退出或失訪情況加以描述，試驗數(shù)據(jù)可能存在一定的誤差，可能影響結(jié)果判定的真實性。②所納入文獻時間從1994―2019年，時間跨度大，單項研究中最大樣本量為160例，最小為32例，樣本量相差大，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的增加。③只有部分研究對安全性進行了提及，無法評定是否聯(lián)合含富碘中藥復(fù)方應(yīng)用于甲亢的治療更具有安全性。④只有少部分研究對患者進行了隨訪，說明復(fù)發(fā)率的情況，無法評定其長期療效。故結(jié)論的客觀性有待更多高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。