川芎嗪注射液治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的Meta分析

★章莉 何海浪 周賢梅（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南京 210029）

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）是病因和發(fā)病機(jī)制均尚不明確的慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺疾病，主要發(fā)生于老年人［1］。研究顯示，IPF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，僅在歐洲地區(qū)每年約有4萬(wàn)人被確診為IPF，在亞洲地區(qū)，日本的發(fā)病率約為2.23/10萬(wàn)人/年［2］。其預(yù)后較差，中位生存期僅為3～5年［2］。目前，國(guó)內(nèi)針對(duì)IPF主要采用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑進(jìn)行治療，但由于不良反應(yīng)較大，臨床應(yīng)用時(shí)需嚴(yán)格謹(jǐn)慎。新藥吡非尼酮和尼達(dá)尼布雖然可以改善肺功能，延緩病情，但其價(jià)格昂貴，且臨床治療效果及長(zhǎng)期使用的安全性仍有待觀察。因此，積極尋找治療IPF的有效藥物，具有十分重要的意義。

川芎嗪注射液是由川芎的生物堿成分川芎嗪制成的中藥注射劑，目前已用于臨床治療IPF。臨床研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪注射液能改善IPF患者的癥狀及體征［3］。徐飛等［4］對(duì)川芎嗪治療IPF患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示川芎嗪注射液能有效治療IPF，提高血氧分壓，但其納入的研究數(shù)量偏少，且均為小樣本研究，研究質(zhì)量較低。近幾年出現(xiàn)了新的關(guān)于川芎嗪注射液治療IPF的臨床研究。因此，我們收集所有的川芎嗪注射液治療IPF的RCT，采用Meta分析的方法，以期為川芎嗪注射液治療IPF提供更新的可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 選自國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于川芎嗪注射液治療IPF的RCT，文種限中英文。

1.1.2 研究對(duì)象 所有受試者均確診為IPF。不限種族、國(guó)籍、年齡、性別及病例來(lái)源。

1.1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者診斷均符合1994年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)，或2011年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society,ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society,ERS）、日 本 呼 吸 學(xué) 會(huì)（Janpanese Respiratory Society, JRS）和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)（Latin American Thoracic Society, ALAT）聯(lián)合發(fā)布的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的診斷指南標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.4 干預(yù)措施 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用川芎嗪注射液，用藥方式為靜脈滴注，用藥劑量及療程不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)、綜述、專(zhuān)家述評(píng)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等非臨床研究；②未設(shè)置對(duì)照組的單純的描述性研究；③試驗(yàn)組川芎嗪注射液僅作為次要治療手段或同時(shí)聯(lián)合使用中草藥或中醫(yī)特色療法而影響療效判斷的研究；⑤結(jié)局指標(biāo)未提供結(jié)果、結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)資料不完全或重復(fù)引用的研究。

1.3 結(jié)局指標(biāo) ①總體有效率：根據(jù)患者臨床癥狀（咳嗽、氣喘、呼吸困難情況等）、體征（肺部velcro啰音等）、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、胸部x線、胸部CT、肺功能、動(dòng)脈血氧分壓等）等的改善程度來(lái)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為無(wú)效、有效、顯效，標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）》［5］。有效和顯效視為治療有效。或者參照Watters等制定的臨床、生理、x線（CRP）綜合計(jì)分法［6］將病情和療效定量化；②動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）；③肺功能：用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、肺活量（VC）、一氧化碳彌散量（DLco）、肺總量（TLC）。

1.4 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），查找有關(guān)川芎嗪注射液治療IPF的RCT。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略均通過(guò)多次預(yù)檢索后予以確定。中文檢索詞包括“川芎嗪注射液”“川芎嗪”“特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化”。英文檢索詞包括“l(fā)igustrazine injection”“chuanxiongqin injection”“l(fā)igustrazine”“tetramethylpyrazine”“idiopat hic pulmonary interstitial fibrosis”“IPF”。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建立起至2019年5月，同時(shí)在互聯(lián)網(wǎng)搜索引擎檢索及手工檢索相關(guān)雜志的文獻(xiàn)，并追溯納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者根據(jù)制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，確定最終納入的文獻(xiàn)，而后交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論或征求第三作者意見(jiàn)解決。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、納入研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組患者例數(shù)、年齡、性別等基本情況；干預(yù)措施；療程；結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料使用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），同時(shí)給出其95 %可信區(qū)間（95 % CI）。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。如各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50 %）和臨床異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因，檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出。對(duì)于臨床異質(zhì)性大、不可合并的試驗(yàn)結(jié)果采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)101篇，去重后閱讀題目和摘要排除32篇文獻(xiàn)，再通過(guò)閱讀全文排除5篇文獻(xiàn)，最終納入9篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［7-15］，均為中文文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 最終納入9個(gè)RCT共478例患者，其中川芎嗪注射液試驗(yàn)組253例，對(duì)照組225例。納入研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線資料具有可比性，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。納入的9項(xiàng)RCT研究，其中2項(xiàng)未提及使用隨機(jī)分組方法，7項(xiàng)研究只提及“隨機(jī)”等字樣，具體分組方法不清楚。9項(xiàng)研究均未報(bào)道是否實(shí)施分配隱藏及盲法，均無(wú)失訪與退出。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 結(jié)局指標(biāo)的Meta分析

2.3.1 總體有效率 共納入8項(xiàng)研究［8-15］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=31 %，P=0.18），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析提示試驗(yàn)組治療總體效果高于對(duì)照組，兩組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［OR=2.37，95 % CI（1.56，3.60］，P＜0.000 1］，見(jiàn)圖2。

圖2 川芎嗪注射液治療IPF總體有效率的Meta分析

2.3.2 PaO2共納 入5項(xiàng) 研究［7,11,13,14,15］，異 質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=70 %，P=0.009） ，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析提示試驗(yàn)組治療血氧分壓高于對(duì)照組，兩組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.67，95 % CI（0.19，1.16），P=0.006］。見(jiàn)圖3。

圖3 川芎嗪注射液治療IPFPaO2的Meta分析

2.3.3 肺功能 2項(xiàng)研究［7,14］比較了川芎嗪+常規(guī)治療與常規(guī)治療后的FVC變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0 %，P=0.88），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析提示兩組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=6.48，95 %CI（2.79，0.17），P=0.000 6］。見(jiàn) 圖4。2項(xiàng) 研究［7,14］比較了川芎嗪+常規(guī)治療與常規(guī)治療后的FEV1變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0 %，P=0.98），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析提示兩組間比較具有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義［MD=4.72，95 % CI（1.22，8.22），P=0.008］。見(jiàn)圖5。4項(xiàng)研究［7,11,14,15］比較了川芎嗪+常規(guī)治療與常規(guī)治療后的VC變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0 %，P=0.73），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析提示兩組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=3.00，95 % CI（0.29，5.70），P=0.03］。見(jiàn)圖6。3項(xiàng)研究［11,14,15］比較了川芎嗪+常規(guī)治療與常規(guī)治療后的DLco變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=61 %，P=0.08），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析提示兩組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=7.98，95 % CI（2.43，13.53），P=0.005］。見(jiàn)圖7。3項(xiàng)研究［11,14,15］比較了川芎嗪+常規(guī)治療與常規(guī)治療后的TLC變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0 %，P=0.49），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析提示兩組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=4.94，95 % CI（0.37，9.52），P=0.03］。見(jiàn)圖8。

圖4 川芎嗪注射液治療IPF FVC的Meta分析

圖5 川芎嗪注射液治療IPF FEV1的Meta分析

圖6 川芎嗪注射液治療IPF VC的Meta分析

圖7 川芎嗪注射液治療IPF DLco的Meta分析

圖8 川芎嗪注射液治療IPF TLC的Meta分析

2.3.4 不良反應(yīng) 7篇未提及安全性及不良反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)［12］報(bào)道未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)及毒副作用，2篇文獻(xiàn)［9,14］描述出川芎嗪注射液的不良反應(yīng)。1篇文獻(xiàn)［9］報(bào)告了對(duì)照組出現(xiàn)了胃部不適5例，川芎嗪組無(wú)不良反應(yīng)。另1篇文獻(xiàn)［14］報(bào)告了治療組出現(xiàn)水腫2例，高血壓2例，消化道出血2例，抑郁1例，對(duì)照組出現(xiàn)對(duì)照組出現(xiàn)水腫3例，高血壓1例，高血糖1例，口腔感染1例，骨痛1例。

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示，川芎嗪注射液可有效改善IPF患者的臨床癥狀，提高臨床有效率，提高PaO2、FVC、FEV1、VC、DLco、TLC水平。與徐飛等［5］的Meta分析相比，該研究納入了幾篇新的RCT，增加了肺功能的FVC、FEV1、VC、DLco、TLC的結(jié)局指標(biāo)的分析，為川芎嗪注射液治療IPF的臨床應(yīng)用提供了更詳細(xì)的證據(jù)。

近年來(lái)，諸多關(guān)于中醫(yī)藥治療IPF的基礎(chǔ)和臨床研究給IPF的治療注入了新的思路和想法［16-18］。川芎嗪是從中藥“血中氣藥”川芎的根莖中提取的生物堿成分，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。既往諸多基礎(chǔ)研究均顯示川芎嗪對(duì)治療IPF具有一定的療效。其抗纖維化機(jī)制之一在于保護(hù)巨噬細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)，抑制成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞的分裂及增殖，促進(jìn)其凋亡，抑制TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路［19］。川芎嗪還能夠改善微循環(huán)，解除肺毛細(xì)血管和細(xì)支氣管痙攣，改善肺泡及肺間質(zhì)血液循環(huán)，降低肺動(dòng)脈高壓，從而改善肺彌散功能，提高肺動(dòng)脈血氧分壓［20］。川芎嗪注射液與傳統(tǒng)中藥相比較，因其明確的有效成分和廣泛的藥理作用而被廣泛應(yīng)用于臨床。本次Meta分析結(jié)果驗(yàn)證了川芎嗪注射液在改善IPF患者的臨床癥狀及肺功能、提高動(dòng)脈氧分壓方面的臨床療效。未來(lái)希望有更多地關(guān)于川芎嗪注射液治療IPF機(jī)制的研究報(bào)告。

本次Meta分析的局限性包括：①納入的9篇文獻(xiàn)［7-15］均為小樣本研究，所有研究均未提及具體的隨機(jī)方法、分配隱藏和盲法，且多數(shù)納入研究的結(jié)果均為陽(yáng)性，部分陰性結(jié)果可能未發(fā)表，可能存在發(fā)表偏倚，這在一定程度上降低了本次Meta分析結(jié)論的可靠性；②納入研究的IPF患者病程長(zhǎng)短不一，川芎嗪注射液的治療療程不一，但我們未能根據(jù)患者病程及治療療程的長(zhǎng)短來(lái)采取亞組分析，故使論治結(jié)果受到一定影響；③納入的部分研究只將臨床治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)局指標(biāo)較單一，且其中的患者癥狀改善情況指標(biāo)可能缺乏客觀性，因此各研究間存在較大異質(zhì)性；④納入的研究?jī)H2項(xiàng)［12,14］描述使用川芎嗪注射液后未出現(xiàn)不良反應(yīng)，余未提及安全性及不良反應(yīng)，故川芎嗪注射液的安全性無(wú)法判定；⑤納入的研究未對(duì)6 min步行試驗(yàn)等生活質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行研究，且所有研究均未進(jìn)行隨訪，故患者的病死率及生活質(zhì)量改善等終點(diǎn)指標(biāo)尚不清楚。

綜上所述，根據(jù)目前的臨床證據(jù)顯示，川芎嗪注射液治療IPF的臨床療效值得肯定。本研究得出的結(jié)論值得借鑒，并且具有一定意義。但是由于納入的文獻(xiàn)樣本量小且質(zhì)量均不高，降低了本研究結(jié)論的證據(jù)力度。期待將來(lái)設(shè)計(jì)出更多的多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。