中藥注射劑在新型冠狀病毒肺炎治療中的應用研究

陳 雯，高 琛，牟稷征，王麗霞

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院藥劑科，北京 100053)

*副主任藥師。研究方向：中藥臨床藥學、中藥新藥研發(fā)。E-mail：gamwendy@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：wanglixia626@126.com

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種急性感染性肺炎，其病原體嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)是一種先前未在人類中發(fā)現(xiàn)的病毒。面對這種新出現(xiàn)的疾病，國家鼓勵采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法。目前，西醫(yī)以對癥支持治療為主，并在臨床中不斷嘗試各類抗病毒藥，但尚未發(fā)現(xiàn)特效藥物。COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇，我國發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1]中醫(yī)治療部分，將臨床治療期分為輕型、普通型、重型和危重型，其中重型推薦了喜炎平注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液和醒腦靜注射液，危重型推薦了血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液和參麥注射液。

中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，作用特點是給藥方便、起效迅速、藥力較強。COVID-19重癥患者多為疫毒閉肺，表現(xiàn)為發(fā)熱、喘憋，甚至發(fā)紺神昏，病勢深重，波及營血，若不能及時截斷逆轉(zhuǎn)，勢必轉(zhuǎn)為閉脫之證[2]。此時單純口服中藥湯劑治療力量不足，且部分患者無法口服給藥，為加強抗病毒作用、扭轉(zhuǎn)病勢，建議根據(jù)患者個體情況選擇中藥注射劑，也可與中藥湯劑聯(lián)合使用[1，3]。國家診療方案中推薦的中藥注射劑品種均經(jīng)過了基礎(chǔ)研究及實踐驗證，臨床療效確切。本文就國家診療方案推薦的中藥注射劑從傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論、現(xiàn)代藥理學等角度進行梳理和總結(jié)，以期為臨床應用提供依據(jù)。

1 治療COVID-19的中藥注射劑分類與解析

1.1 分類

治療COVID-19的中藥注射劑主要分為5類，包括清熱解毒劑、化瘀通脈劑、清熱開竅劑、益氣復脈劑和回陽救逆劑。各品種有效成分、功效及臨床應用時機見表1。

1.2 功效特點解析

1.2.1 清熱解毒劑：治療COVID-19的清熱解毒類中藥注射劑包括喜炎平注射液、熱毒寧注射液和痰熱清注射液3種，建議病毒感染或合并輕度細菌感染時應用。研究結(jié)果表明，具有抗病毒作用的中藥以清熱解毒類居多[4]；喜炎平注射液、熱毒寧注射液和痰熱清注射液對腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和腸道病毒等多種病毒有抑制作用[5-7]。

(1)喜炎平注射液是從中藥穿心蓮中提取穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)磺化工藝制成，為非特異性的抗炎、抗病毒藥，現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，喜炎平注射液可通過抑制流感病毒血凝素的吸附作用阻斷病毒入胞復制，通過調(diào)節(jié)細胞免疫通路中AKT和核因子κB(NF-κB)分子干預甲型H1N1流感病毒，抑制腺病毒感染細胞中Bax蛋白表達的上調(diào)而減少細胞凋亡[8-9]。機體炎癥風暴是本次SARS-CoV-2感染患者病情急速進展，導致多器官功能衰竭的重要原因，喜炎平注射液可通過抑制胞內(nèi)P38 MAPK、STAT3通路，抑制核內(nèi)NF-κB等多條通路，抑制炎癥因子釋放，增強對宿主天然免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，抵抗病毒感染引起的細胞因子風暴對機體的損傷[10-12]。

表1 治療COVID-19的中藥注射劑種類Tab 1 Categories of traditional Chinese medicine injection for the treatment of COVID-19

(2)熱毒寧注射液由青蒿、金銀花和梔子3味常用中藥制成，方中青蒿清熱涼血退蒸，為君藥；金銀花清熱解毒、疏散風熱，為臣藥，協(xié)助增強青蒿解熱及透散之功；梔子瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒，為佐藥，既助君臣清熱解毒之力，又先涼血分之熱而防傳變。3味藥組方精當，選擇苦寒之品直折熱勢，又兼清熱涼血，可有效截斷病變，避免血分危證的出現(xiàn)[13]。藥理研究結(jié)果表明，熱毒寧注射液具有明顯的抗病毒作用，同時具有較好的解熱作用[14-15]。張新莊等[16]利用網(wǎng)絡藥理學方法對熱毒寧注射液抗流感病毒的分子作用機制進行研究，結(jié)果表明，熱毒寧注射液通過與流感病毒吸附、脫殼、復制以及釋放等環(huán)節(jié)的多個蛋白相互作用而發(fā)揮抗流感病毒作用。熱毒寧注射液治療普通型登革熱有效性的臨床研究中，在西藥對癥治療基礎(chǔ)上使用熱毒寧注射液可顯著縮短患者發(fā)熱時間，提高臨床治愈率[17]。

(3)痰熱清注射液是在雙黃連(金銀花、黃芩和連翹)組方基礎(chǔ)上加入熊膽粉、山羊角而成。方中黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，為君藥；熊膽粉、山羊角為臣藥，熊膽粉味苦、性寒，能清熱解毒、化痰解痙，山羊角味咸、性寒，具有清熱、鎮(zhèn)驚、解毒的功效；金銀花、連翹為佐藥，二者助清熱解毒、宣肺化痰之功；全方共奏清熱解毒、化痰鎮(zhèn)驚之功。痰熱清注射液對呼吸道合胞病毒有直接滅活及抑制其增殖的作用[18]；痰熱清注射液對流感病毒FM1感染小鼠具有明顯的抗病毒作用，能顯著增強感染小鼠T淋巴細胞的功能，提高小鼠肺組織勻漿中細胞因子γ干擾素的含量，其抗病毒作用可能與其能夠抑制病毒在細胞內(nèi)增殖、增強機體免疫功能有關(guān)[19]。臨床研究結(jié)果也證實，痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療用于重癥肺炎，可提高患者的免疫功能，使患者免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8指標較治療前改善，優(yōu)于單獨使用常規(guī)西醫(yī)治療[20]。

上述3種中藥注射劑均為呼吸系統(tǒng)病毒感染的常用品種，在患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、痰黃和舌紅苔黃等實熱表現(xiàn)時均可使用。喜炎平注射液為單方注射劑，抗病毒、抗炎藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確；熱毒寧注射液和痰熱清注射液為復方注射劑，更符合傳統(tǒng)中藥配伍理論，其中熱毒寧注射液解熱效果較強，痰熱清注射液兼具化痰、鎮(zhèn)驚的作用。同時，中藥治療病毒感染性疾病具有整體調(diào)節(jié)、多靶點治療的特點，不僅能退熱、抗炎、抗病毒，而且具有提高人體免疫功能的作用，在退熱、抗炎和減輕上呼吸道癥狀方面較單一抗病毒藥治療更具優(yōu)勢。

1.2.2 化瘀通脈劑：血必凈注射液以經(jīng)典名方血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，由紅花、赤芍、川芎、丹參和當歸5味中藥提取物組成，具有活血化瘀、解毒散結(jié)、疏經(jīng)通絡的功效，治療因感染、創(chuàng)傷和燒傷等引起的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)療效確切，是臨床防治膿毒癥及MODS的一線用藥[21]。當SARS-CoV-2感染，患者機體處于全身炎癥反應綜合征狀態(tài)時，細胞因子釋放、缺血再灌注損傷與微循環(huán)障礙等多種途徑可能引發(fā)MODS，患者的臨床表現(xiàn)在中醫(yī)病機分析中屬于毒熱證和瘀血證兩大方面，故此時化瘀解毒法的應用尤為重要。血必凈注射液經(jīng)藥理及臨床研究驗證，具有調(diào)控炎癥反應、改善凝血功能、調(diào)整免疫功能、抗氧化應激反應和改善機體微循環(huán)等作用[22]。馮燕燕等[23]利用網(wǎng)絡藥理學研究方法，證實血必凈注射液主要活性成分可通過調(diào)控HRAS、GSK3B、BTK和AK等550個靶點，干預B細胞受體信號轉(zhuǎn)導途徑、血管內(nèi)皮生長因子信號通路和自然殺傷細胞介導的細胞毒作用等10條通路而發(fā)揮作用，顯示了中藥多靶點協(xié)同起效的特點。

1.2.3 清熱開竅劑：醒腦靜注射液組方源自清代醫(yī)家吳鞠通《溫病條辨》中的安宮牛黃丸，主要成分有麝香、梔子、郁金和冰片，其中麝香走竄之性甚烈，可活血通經(jīng)，是醒神回蘇之要藥；郁金活血止痛、行氣解郁、清心涼血；梔子瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒；冰片氣味芳香，有清熱解毒、助麝香醒神之力，還能促進藥物透過血-腦脊液屏障，增加藥物在腦組織中的濃度。諸藥合用，具有開竅醒神、清熱解毒、涼血活血的功效，用于流行性乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎、病毒性腦炎以及各種感染引起的高熱驚厥等療效較好，同樣適用于COVID-19重型氣營兩燔、內(nèi)閉外脫證，發(fā)熱、煩躁或意識不清的患者尤為適宜。體外試驗結(jié)果表明，醒腦靜注射液具有明顯的抗病毒作用，且具有一定的誘生干擾素作用，在病毒感染狀態(tài)下，能有效地促進機體產(chǎn)生高效價干擾素，從而抵御病毒[24]。醒腦靜注射液催醒復蘇作用的機制可能是調(diào)控興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸及其相關(guān)受體NR2 A、NR2B及GABAAα2受體mRNA的表達[25]。此外，醒腦靜注射液在清除自由基、抑制神經(jīng)細胞凋亡、減輕腦水腫和改善腦循環(huán)等多方面均具有顯著作用[26]。

1.2.4 益氣復脈劑和回陽救逆劑：COVID-19危重型(內(nèi)閉外脫證)多見于老年或合并基礎(chǔ)疾病的患者，此時肺閉進一步加重，患者出現(xiàn)呼吸困難，需要借助機械通氣，嚴重時出現(xiàn)神昏、煩躁、汗出肢冷之內(nèi)閉外脫之象，近似現(xiàn)代醫(yī)學中的休克。治療上以中西醫(yī)結(jié)合積極救治。中醫(yī)以回陽救逆、開閉固脫為原則，生脈注射液、參麥注射液和參附注射液是用于此期急救治療的重要藥物，可從抑制炎癥反應、增強細胞免疫功能，改善臟器灌注、增加氧供，增強心功能、減輕心肌損傷和調(diào)節(jié)凝血/抗凝及纖溶系統(tǒng)的平衡等多方面發(fā)揮作用，在更短的時間內(nèi)糾正休克和組織缺氧狀態(tài)，減少血管活性藥物用量及使用時間，降低病死率[27-29]。但上述3藥各自的特點不同，臨床應用時要注意辨證施治。中醫(yī)的“脫證”根據(jù)辨證不同，可分為 “陰脫”和“陽脫”。(1)“陰脫”可見意識恍惚或煩躁不安，面色潮紅，兩眶內(nèi)陷，皮膚皺褶，身熱心煩，口渴欲飲，少尿或無尿，舌紅干燥，脈細數(shù)等，可用生脈注射液或參麥注射液益氣養(yǎng)陰固脫。生脈注射液源自金元時期醫(yī)家張元素《醫(yī)學啟源》中的名方“生脈散”，由紅參、麥冬和五味子組成，三藥一補一潤一斂，益氣養(yǎng)陰，生津止渴，斂陰止汗，使氣復津生，汗止陰存，氣充脈復，故名“生脈”。參麥注射液源自明清時期醫(yī)家秦景明《癥因脈治》中的“參冬飲”，較生脈注射液少五味子一味，其補氣陰之力稍差，但因無五味子的收斂作用，故氣陰兩虛仍有熱邪未解的患者可選用[30]。而生脈注射液的藥品說明書則明確指出，對實證及暑熱等病熱邪尚存者，咳而尚有表證未解者禁用。同時，從組方比例也可看出，生脈注射液中紅參、麥冬和五味子三藥的比例為1∶3.12∶1.56，方中重用麥冬，養(yǎng)陰力強；而參麥注射液中人參、麥冬等分同用，是益氣養(yǎng)陰并重的制劑。(2)“陽脫”可見冷汗淋漓，四肢厥冷，忽爾昏憒，面赤唇紫，口開目閉，手撒遺尿，舌淡或紫，脈微欲絕或散大無根等，可用參附注射液以益氣溫陽固脫。參附注射液源自《濟生續(xù)方》中的古方參附湯，由紅參、附子提取物制成，方中紅參大補元氣、復脈固脫、益氣攝血；附子回陽救逆、補火助陽、散寒止痛；兩藥相配，峻補陽氣，以救暴脫，現(xiàn)已被廣泛用于休克、心力衰竭、膿毒癥和肺源性心臟病等疾病的治療與搶救。

2 治療COVID-19的中藥注射劑使用注意

中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19，能顯著減輕患者的臨床癥狀，縮短病程，提高臨床治愈率[31]。但也存在一定的用藥風險，尤其是對于合并多種疾病的患者、老年患者和肝腎功能異常的患者，使用中藥注射劑時更要注意合理性。根據(jù)我國《中藥注射劑臨床使用的基本原則》和《中成藥臨床應用指導原則》，并結(jié)合臨床實際情況，從藥師角度提出以下建議。

(1)選用中藥注射劑應嚴格掌握適應證，根據(jù)COVID-19發(fā)病不同時期的需要和患者自身證候特征辨證選用。例如，喜炎平注射液建議在患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、痰黃、舌苔黃、脈數(shù)等實熱表現(xiàn)，或出現(xiàn)便溏不爽、舌苔黃厚膩、脈滑數(shù)等濕熱表現(xiàn)時使用，不建議用于無熱、乏力、氣短、怕冷等虛證、寒證[8]；醒腦靜注射液中梔子、郁金和冰片均為寒涼之品，若不加辨證應用于正虛患者，可能造成“虛虛實實”之敝，影響脾胃功能，進而引起食欲減退、腹瀉、便溏等不良事件[32]。此外，一般能口服給藥的患者，盡量不選用注射給藥。

(2)要按照藥品說明書和診療方案的推薦劑量、配液要求、給藥速度、療程使用中藥注射劑，不超劑量、超濃度、過快滴注和長期連續(xù)用藥。例如，參附注射液中的附子有小毒[33]，過量易致心血管毒性作用，不可過量、長期使用；同時，對于有心血管基礎(chǔ)病的患者，要注意加強血壓、心電圖等指標的監(jiān)測。

(3)中藥注射劑應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。建議同一分類功效相近的中藥注射劑根據(jù)個體情況選擇1種，不同分類功效各有側(cè)重的中藥注射劑可根據(jù)臨床癥狀聯(lián)合使用，不建議聯(lián)合用藥品種數(shù)超過2種。例如，陰陽俱脫的急危重癥患者，可聯(lián)合應用生脈注射液/參麥注射液和參附注射液，以提高搶救成功率；不建議2種清熱解毒類中藥注射劑聯(lián)合應用，以免攻伐太過，耗傷正氣，也增加了不良反應的發(fā)生概率。

(4)要注意中藥注射劑與其他中成藥、中藥湯劑聯(lián)合應用的合理性，如含有較多相同藥味，尤其是藥性峻猛或毒性中藥，不建議重復用藥。與西藥聯(lián)合應用時，注意間隔給藥時間，避免藥物相互作用。

(5)中藥注射劑屬于高危藥品，用藥前應仔細詢問患者過敏史，對過敏體質(zhì)者應慎用。對于老人、兒童及肝腎功能異?；颊叩忍厥馊巳汉褪状问褂弥兴幾⑸鋭┑幕颊?，應加強一般狀態(tài)、血壓、心率、體溫和肝腎功能等指標的監(jiān)測，特別是滴注給藥30 min內(nèi)，發(fā)現(xiàn)異常，應立即停藥，采用積極救治措施。

3 小結(jié)

目前，中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19取得了良好的臨床療效，中藥注射劑由于起效迅速、藥物利用率高、療效確切，在急癥、重癥患者的治療中起到了重要作用，也突出了現(xiàn)代中藥治療的特點和優(yōu)勢。但是，中藥注射劑尤其是復方品種成分較為復雜，臨床要堅持遵照藥品說明書、根據(jù)患者個體情況用藥。根據(jù)國家診療方案，中藥注射劑的使用應遵循從小劑量開始、逐步辨證調(diào)整的原則[1]。醫(yī)師要熟悉中藥注射劑的組成成分、作用特點及藥物的寒熱屬性、慎用、禁用、溶劑、配液濃度、滴注速度、配伍禁忌及注意事項等，并結(jié)合中藥注射劑的現(xiàn)代藥理研究進展，合理使用中藥注射劑，既保證其臨床療效，同時保證臨床用藥安全，才能使中藥注射劑在COVID-19疫情的防治中發(fā)揮更大作用。