102 例高原藏族妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床分析*

朱慧鳳 聶丹 王小琳 卓嘎*

1 西藏大學(xué) 2 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院 西藏拉薩 850000

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是最常見的與妊娠密切相關(guān)的的肝臟疾病之一，以不明原因的皮膚瘙癢和肝酶升高為臨床特點(diǎn)，但瘙癢癥狀及肝功能異?？稍诜置浜笞园l(fā)逆轉(zhuǎn)，孕婦預(yù)后良好，但妊娠結(jié)局可能會(huì)受到嚴(yán)重影響，主要危害為胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、羊水污染、胎兒生長(zhǎng)受限、新生兒窒息、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)，進(jìn)而使得圍產(chǎn)兒患病率及死亡率增加[1，2]。

ICP 的發(fā)病呈顯著的種族及地域差異，中國(guó)長(zhǎng)江流域、瑞典及智利等地發(fā)病率較高[3]，其病因目前尚未完全了解，多數(shù)研究表明，是多種因素綜合導(dǎo)致的，其發(fā)病機(jī)制與性激素合成增加、遺傳易感性和環(huán)境因素有關(guān)[4]。西藏地處高原，平均海拔4000 米以上，長(zhǎng)年處于高寒缺氧狀態(tài)，但關(guān)于高原藏族人群的ICP疾病的相關(guān)研究較少，故本研究選取藏族單純性ICP患者102 例做為研究對(duì)象，分析ICP 患者與正常產(chǎn)婦的肝功能變化及其妊娠結(jié)局，旨在探討高原地區(qū)藏族ICP 的臨床特征，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年4 月～2017 年9 月在本院婦產(chǎn)科住院分娩的102 例藏族ICP 患者的臨床資料作為ICP 組，根據(jù)TBA 水平分為ICP 輕度組（＞10μmol/L且≤40μmol/L）69例和ICP重度組（＞40μmol/L）33例；另選取同時(shí)期本院住院分娩的健康藏族產(chǎn)婦102 例作為對(duì)照組。ICP組年齡18～42歲，平均（28.73±5.38）歲；孕周31.6～38.6 周，平均（36.32±1.52）周；初產(chǎn)婦64 例、經(jīng)產(chǎn)婦38 例；有肝炎史15 例，無(wú)肝炎史87 例。對(duì)照組年齡16～45 歲，平均（28.12±5.92）歲；孕周35.67～41.81 周，平均（37.69±1.27）周；初產(chǎn)婦69 例、經(jīng)產(chǎn)婦33 例；有肝炎史5 例，無(wú)肝炎史97 例。兩組間一般資料比較差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)2015 年發(fā)表的ICP 診療指南作為診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)無(wú)法解釋的皮膚瘙癢；（2）空腹血清TBA＞10μmol/L，其中膽汁酸水平＞40μmol/L 定為重度膽汁淤積癥；（3）出現(xiàn)無(wú)法解釋的肝功能異常但膽汁酸水平正常；（4）皮膚瘙癢、肝功能異常在產(chǎn)后迅速改善，但需排除一切其他原因引起的皮膚瘙癢和肝功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并妊娠期高血疾病者；②合并妊娠期糖尿病者；③合并病毒性肝炎者；④合并脂肪肝者；⑤雙胎或多胎者；⑥患有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病者。

1.2 方法

①血液檢測(cè)：所有研究對(duì)象入院后、經(jīng)治療分娩后均常規(guī)抽取空腹靜脈血5ml，分別靜置、離心后提取上清液，統(tǒng)一采用HITACH（日立）7600-010 全自動(dòng)生化分析儀檢驗(yàn)患者TBA、ALT、AST 水平并記錄。②妊娠結(jié)局記錄：包括分娩孕周、分娩方式、胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水污染、胎兒生長(zhǎng)受限、新生兒窒息。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，服從正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料則用四分位數(shù)間距表示[M(P25～P75)]，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用X2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間皮膚瘙癢發(fā)生率及ALT、AST 水平比較見表1

表1 產(chǎn)婦一般資料比較（，n，%）

表1 產(chǎn)婦一般資料比較（，n，%）

注：P1為ICP 輕度組與ICP 重度組比較，P2為觀察組與對(duì)照組比較，?為P ＜0.05

2.2 各組間妊娠結(jié)局情況比較 見表2

表2 各組間妊娠結(jié)局情況比較（n，%）

2.3 有瘙癢癥狀與無(wú)瘙癢癥狀患者間TBA、ALT、AST 水平的差異分析

ICP 組組中有瘙癢組ALT、AST 水平均高于無(wú)瘙癢組(P＜0.01)；ICP 組組中有瘙癢組TBA 水平高于無(wú)瘙癢組，但差異不顯著(P＜0.05)；見圖1。

圖1 ICP 組中無(wú)瘙癢組與有瘙癢組孕婦血清TBA、AST、ALT 水平

3 討論

ICP 疑似是一種內(nèi)分泌代謝性疾病，在懷孕期間，女性體內(nèi)會(huì)發(fā)生許多生理和解剖變化，以確保胎兒生長(zhǎng)的最佳條件，所有的系統(tǒng)和器官都會(huì)調(diào)整其功能以支持健康的懷孕過程[5]。肝臟是適應(yīng)胎兒不斷增長(zhǎng)的新陳代謝需求的器官，在大多數(shù)的懷孕中，TBA 的增加是中等的，并且保持在參考范圍內(nèi)。但是，由于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，某些母親的膽汁酸水平可能會(huì)過度升高[6]。ICP 患者血液中TBA 水平的逐漸升高可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和凋亡，促使肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶溢出，使血清中ALT、AST 表達(dá)升高。有研究表明，ICP 患者所表現(xiàn)出的瘙癢癥狀可能是由于肝內(nèi)膽管損傷和繼發(fā)性肝細(xì)胞損傷所致，而TBA 不是膽汁淤積性瘙癢的主要促分泌素，到目前為止還沒有足夠的證據(jù)證明瘙癢強(qiáng)度與血清、尿液或皮膚中的膽汁酸水平之間的相關(guān)性[7]。本研究資料顯示：ICP 患者多以瘙癢為就診的主要原因，隨著ICP 嚴(yán)重程度的增加，瘙癢癥狀的發(fā)生率和ALT、AST 水平也逐漸升高，且有瘙癢癥狀的患者ALT、AST 水平相對(duì)較高，血清中ALT、AST水平的升高可能在一定程度上預(yù)示ICP 患者瘙癢癥狀的發(fā)生，而瘙癢的發(fā)生率與TBA 水平的相關(guān)性顯著，與上述觀點(diǎn)相呼應(yīng)。因此，臨床工作中應(yīng)重視瘙癢癥狀可能存在的潛在危害加以預(yù)防。

膽汁酸濃度升高會(huì)改變細(xì)胞膜通透性并刺激前列腺素釋放，從而導(dǎo)致子宮反應(yīng)性增加以及對(duì)催產(chǎn)素的敏感性增加，這可能會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)[8]。最近的研究表明，胎兒心肌細(xì)胞帶有膽汁酸受體，稱為體Farnesoid-X 受體，被發(fā)現(xiàn)與心臟損傷和心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[9]。因此，膽汁酸水平升高可能具有潛在的心臟毒性，從而危及生命，導(dǎo)致心律不齊、心臟功能障礙和胎兒宮內(nèi)死亡[10]。本研究資料顯示，觀察組中剖宮產(chǎn)與早產(chǎn)發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組，69 例輕度ICP 患者剖宮產(chǎn)發(fā)生率33.33%，早產(chǎn)發(fā)生率30.43%；33 例重度ICP 患者剖宮產(chǎn)發(fā)生率51.52%，早產(chǎn)發(fā)生率33.33%，表明妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率增加的重要危險(xiǎn)因素。觀察組與對(duì)照組對(duì)比，發(fā)現(xiàn)ICP 對(duì)胎兒的危害主要表現(xiàn)為胎兒生長(zhǎng)受限、羊水污染、胎死宮內(nèi)的發(fā)生率增高，使得圍產(chǎn)兒病死率增加。所以，對(duì)妊娠早期診斷為ICP的患者應(yīng)進(jìn)行更加密切的隨訪，并及時(shí)干預(yù)終止妊娠。而重度ICP 患者胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)生率27.27%、羊水污染發(fā)生率54.55%，輕度ICP患者胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)生率17.39%、羊水污染發(fā)生率46.38%，表明隨著ICP 的嚴(yán)重程度增加胎兒生長(zhǎng)受限、羊水污染發(fā)生率有升高趨勢(shì)，但可能由于本次研究收集的樣本含量不大，使得重度ICP 患者與輕度ICP 患者在妊娠結(jié)局上未體現(xiàn)出明顯的差距，因此，需后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論。

ICP 治療目標(biāo)為：緩解癥狀、降低TBA 水平、改善肝功能、延長(zhǎng)孕周、改善孕婦及圍產(chǎn)兒結(jié)局。ICP藥物療法旨在消除或降低主觀癥狀的影響，并恢復(fù)膽汁酸和肝內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平[11]。熊去氧膽酸是推薦治療ICP 的藥物療法之一[12]。這種藥物的特點(diǎn)是對(duì)母親和胎兒都有很高的安全性，它不僅可以改善與ICP 相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重程度，而且可以降低膽汁酸鹽的含量，并有可能改善妊娠結(jié)局，特別是在ICP 較早發(fā)作的情況下[13]?；加蠭CP 的女性最關(guān)心的是發(fā)生胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，而胎兒死亡通常發(fā)生在TBA 水平較高的情況下，并且主要發(fā)生在妊娠37 周后[14]。因此，既要延長(zhǎng)患者的孕周，同時(shí)降低胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的終止妊娠時(shí)間顯得尤為重要。而理想的分娩時(shí)間主要取決于母體的身體狀況、ICP 的嚴(yán)重程度以及胎兒的健康狀況。輕度ICP 患者可以管理到38 周，重度ICP 患者建議最多延長(zhǎng)至37 周。

西藏地區(qū)地處高原，有其獨(dú)特的風(fēng)俗習(xí)慣及宗教信仰，絕大多數(shù)患者由于文化水平相對(duì)較低、保健意識(shí)及相關(guān)知識(shí)缺乏并受經(jīng)濟(jì)條件及宗教信仰的限制，使得沒有完善的產(chǎn)前相關(guān)檢查導(dǎo)致孕產(chǎn)婦從妊娠至分娩始終處于風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的狀態(tài)，從而導(dǎo)致圍產(chǎn)兒病死率增加。因此，針對(duì)其特殊情況及人群，應(yīng)提高各地區(qū)基層醫(yī)務(wù)保健人員自身能力，加強(qiáng)基礎(chǔ)婦幼保健宣傳及管理工作，增強(qiáng)育齡期婦女對(duì)妊娠前后相關(guān)知識(shí)的了解及保健意識(shí)，特別應(yīng)重視瘙癢可能存在的潛在危害，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TBA、ALT、AST水平，孕期密切隨訪，其中及時(shí)評(píng)估胎兒狀況、UDCA 治療和適時(shí)終止妊娠是避免圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生的主要治療手段。