點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合外用藥物治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)臨床療效及相關(guān)影響因素分析

錢(qián)雯 司晨琛陳奕鶴 駱丹

[摘要]目的：觀察點(diǎn)陣二氧化碳激光聯(lián)合得寶松及多藥物治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的臨床療效。方法：將51例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為兩組，治療組：25例，予點(diǎn)陣二氧化碳激光術(shù)后即刻涂抹得寶松溶液，聯(lián)合吡美莫司、他卡西醇、鹵米松乳膏外用;對(duì)照組：26例，僅外用吡美莫司、他卡西醇及鹵米松乳膏。患者每月隨訪，6個(gè)月后觀察兩組療效。對(duì)比兩組患者治療后色素積分。結(jié)果：6個(gè)月治療結(jié)束后觀察兩組白斑治療情況，治療組有效率80.00%，對(duì)照組53.85%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，治療組色素積分（2.23±0.69）分，較對(duì)照組色素積分（1.64±0.48）分顯著增高（P<0.05）。治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合得寶松及外用吡美莫司、他卡西醇、鹵米松乳膏治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者療效好，不良反應(yīng)少。

[關(guān)鍵詞]白癜風(fēng);點(diǎn)陣CO2激光;得寶松;聯(lián)合治療;臨床療效;色素積分

[中圖分類(lèi)號(hào)]R758.4+1? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）03-0024-03

Effect of Combination of Fractional CO2 Laser and Topical Ointment in the Treatment of Stable Vitiligo and Analysis of Relevant Influencing Factors

QIAN Wen1， SI Chen-chen2， CHEN Yi-he1， LUO Dan1

（1.Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，Jiangsu，China;

2.Department of Dermatology，Childrens Hospital of Wuxi，Wuxi 214023，Jiangsu，China）

Abstract：Objective? To observe the clinical effect of? fractional CO2 laser combined with diprospan and multi drugs in the treatment of stable vitiligo. Methods? Totally 51 patients with stable vitiligo were divided randomly into two groups： treatment group and control group. Patients in each group used creams like 1% pimecrolimus， tacalcitol and halometasone， but the 25 patients in the treatment group were given fractional CO2 laser treatment combined with diprospan once a month. All the patients go to the hospital every month and we observe the clinical effects and the pigment score after 6 months. Results After 6 months， the effective rate of treatment group（80%） was significantly higher than that of the control group（53.85%）. After treatment， the pigment score of the treatment group （2.23 ± 0.69） was significantly higher than that of the control group （1.64±0.48） （P<0.05）. No serious adverse reaction occurred during the treatment. Conclusion? Fractional CO2 laser combined with topical medication treating stable vitiligo showed better clinical efficacy and safety.

Key words： vitiligo;? fractional CO2 laser; diprospan; combination therapy; clinical efficacy; pigment score

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的后天性色素脫失性疾病，可累及皮膚和黏膜。因好發(fā)于顏面部等暴露部位，雖不累及健康，但也給患者帶來(lái)了極大的精神及社會(huì)壓力。目前，白癜風(fēng)的治療包括口服藥物、外用藥、光療及外科治療，但單一的治療方法往往難以取得較好的臨床效果。點(diǎn)陣CO2激光是一剝脫性光電技術(shù)，可運(yùn)用于增生性瘢痕、痤瘡凹陷性瘢痕及除皺等治療中，其作用原理可能是激光促進(jìn)真皮新生膠原形成。而研究發(fā)現(xiàn)點(diǎn)陣CO2激光造成的局灶性光熱作用，能更大程度地促進(jìn)藥物透皮吸收。此研究中筆者科室將點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合得寶松及多種外用藥運(yùn)用于白癜風(fēng)治療，并取得了顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2018年5月-2019年5月江蘇省人民醫(yī)院皮膚科治療的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者51例為研究對(duì)象，其中男20例，女31例，年齡11～60歲，病程1～3年。所有患者皆為穩(wěn)定期非節(jié)段性白癜風(fēng)，在過(guò)去1年中采用口服、外用或者傳統(tǒng)光療等治療，皮損均未有改善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①瘢痕體質(zhì)患者;②懷孕或者哺乳期婦女;③有全身系統(tǒng)性疾病，如：肝腎功能、心肺功能等異?；颊?④合并其他皮膚病，如：濕疹、銀屑病、皮膚感染、皮膚腫瘤等。患者治療前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法：51例患者隨機(jī)分為兩組，治療組：25例，點(diǎn)陣CO2激光（美國(guó)科醫(yī)人）治療（參數(shù)：能量10mJ/cm2，密度5%）后即刻外涂復(fù)方倍他米松溶液（得寶松），1次/月，隨后每日交替使用吡美莫司軟膏、他卡西醇軟膏及鹵米松軟膏，每種藥膏2次/天（其中激光術(shù)后1周增加外用藥次數(shù)）;對(duì)照組：26例，僅每日交替使用吡美莫司軟膏、他卡西醇軟膏及鹵米松軟膏，使用頻率同治療組。患者均每月隨訪一次，拍照記錄皮損情況。

1.3 療效評(píng)定：每月復(fù)診時(shí)拍照記錄患者皮損情況，連續(xù)6個(gè)月治療后，由兩名醫(yī)生根據(jù)公式：（治療前皮損面積-治療后皮損面積）/治療前皮損面積×100%，計(jì)算皮損復(fù)色面積。根據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組[1]制定的療效標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：皮損處白斑完全消退，與周?chē)Ｄw色相同;顯效：白斑消退≥50%;好轉(zhuǎn)：白斑部分消退，恢復(fù)面積<50%;無(wú)效：白斑無(wú)明顯改善亦無(wú)擴(kuò)大?？傆行室匀?顯效計(jì)。

1.4 皮損色素積分：采用4級(jí)評(píng)分法評(píng)定皮損色素積分。0分：皮膚無(wú)沉著色素，呈白色;1分：皮膚少量沉著色素;2分：皮損處形成多處色素;3分：皮損逐漸恢復(fù)黃褐色或正常膚色[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：使用 SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組療效比較：治療組總有效率80.00%，對(duì)照組為53.85%，對(duì)照組總有效率低于治療組，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組典型病例見(jiàn)圖1～2。

2.2 兩組皮損色素積分對(duì)比：兩組治療后皮損色素積分分別為（2.23±0.69）分、（1.64±0.48）分，治療組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021）。

2.3 不良反應(yīng)觀察：兩組患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，其中治療組25例，有3例出現(xiàn)局部紅斑瘙癢，但持續(xù)時(shí)間短，治療1個(gè)月后逐漸消退，且均可耐受，不影響后續(xù)治療;對(duì)照組26例，有2例出現(xiàn)紅斑瘙癢、丘疹，治療后好轉(zhuǎn)，未影響治療。因激光治療后的炎癥反應(yīng)，治療組的不良反應(yīng)稍高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3? 討論

白癜風(fēng)為一種多因性疾病，目前認(rèn)為可能與遺傳、神經(jīng)精神因素、免疫因素、黑素細(xì)胞自毀、日曬及外傷等有關(guān)。其傳統(tǒng)療法有系統(tǒng)用藥、局部外用藥、自體表皮移植、光療、遮蓋療法及脫色療法等。但白癜風(fēng)治療問(wèn)題仍然棘手，究其原因可能有：①白癜風(fēng)病因多樣，單一用藥效果欠佳;②局部外用藥吸收不良;③白斑底部剩余黑素細(xì)胞較少，單純用藥難以調(diào)動(dòng)黑素細(xì)胞產(chǎn)生足夠的黑素顆粒。而多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能夠顯著提高療效。本文將點(diǎn)陣CO2激光與外用藥聯(lián)合治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，發(fā)揮激光光熱作用同時(shí)促進(jìn)透皮給藥，并觀察其有效性及安全性。

點(diǎn)陣CO2激光產(chǎn)生作用的原理是：①根據(jù)局灶性光熱作用原理，形成局部垂直微孔狀治療區(qū)（MTZs），破壞表皮結(jié)構(gòu)，促進(jìn)外用藥物透皮吸收，增強(qiáng)療效。點(diǎn)陣CO2激光微孔狀熱損傷區(qū)間及周?chē)Ａ粽Ｆつw，從而加快激光部位的熱損傷修復(fù)，促進(jìn)皮膚愈合。治療區(qū)可在1d內(nèi)產(chǎn)生局部表皮下壞死碎片，并刺激局部及周?chē)Ｆつw及毛囊中黑素細(xì)胞的增生及遷移。研究顯示，激光后24h內(nèi)即可恢復(fù)表皮連續(xù)性，7d后表皮完全修復(fù)，同時(shí)觀察到有新生膠原及肌成纖維母細(xì)胞的產(chǎn)生[3]。增強(qiáng)了激光的療效及安全性;②激光治療即刻會(huì)引起組織收縮，一定程度上可減小皮損范圍[4];③激光能夠局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，傷口愈合過(guò)程中產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子及趨化因子等能夠有效刺激正常皮膚及毛囊中的黑素細(xì)胞向白斑區(qū)遷移及分化[5];④點(diǎn)陣激光可穿透表皮深達(dá)真皮淺層，產(chǎn)生的熱作用可以刺激酪氨酸酶活性，誘導(dǎo)黑素合成。

本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)在皮膚薄嫩部位如面部、耳后等可適當(dāng)減小能量，皮膚較厚的部位如掌跖、背部等可適當(dāng)增加能量。其原因可能是相同的能量作用于皮膚薄嫩部位時(shí)更容易產(chǎn)生紅斑、出血、疼痛等不良反應(yīng);其次，點(diǎn)陣激光深度和能量大小相關(guān)，能量越大，激光微治療區(qū)（MTZs）直徑及穿透深度越大。皮膚較薄的部位表皮層相對(duì)也會(huì)較薄，而黑素細(xì)胞主要位于表皮基底層，所以，此時(shí)應(yīng)適當(dāng)降低能量大小及激光密度。肢端白癜風(fēng)療效較差的原因可能與其皮膚較厚及肢端血液循環(huán)較差有關(guān)。同理筆者推測(cè)，當(dāng)激光作用于毛發(fā)較多部位，如：發(fā)際線等處時(shí)使用deep模式能夠作用于外毛囊毛根鞘部位，促進(jìn)其內(nèi)黑素細(xì)胞增殖、活化和遷移，促進(jìn)白斑復(fù)色。

白癜風(fēng)的外用藥包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素D3衍生物及中藥制劑等。目前大多采用聯(lián)合療法，如：他克莫司聯(lián)合光療、鹵米松聯(lián)合光療[6]他卡西醇聯(lián)合光療[7]等，多項(xiàng)研究均提示，聯(lián)合治療較單一治療效果顯著。窄譜紫外線是光療中應(yīng)用最為普遍的療法，其原理是可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放白介素和生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖和活化[8]。但是其治療周期長(zhǎng)，且需要頻繁至醫(yī)院接受治療，降低患者依從性。多項(xiàng)研究表明，既往有曬傷病史或者接受暴曬的患者更容易發(fā)生白癜風(fēng)[9]，這與臨床上的觀察相一致，但是治療過(guò)程中筆者發(fā)現(xiàn)使用窄譜紫外線治療有時(shí)反而會(huì)加重病情，猜測(cè)是否因窄譜紫外線模擬日光照射的過(guò)程中會(huì)引起皮膚應(yīng)激反應(yīng)，這對(duì)日曬所致的白癜風(fēng)患者更加會(huì)誘導(dǎo)其發(fā)展，但這一猜測(cè)并未證實(shí)，還需進(jìn)一步研究。

外用糖皮質(zhì)激素目前仍是白癜風(fēng)的一線治療手段，點(diǎn)陣激光術(shù)后即刻涂抹得寶松溶液能最大限度吸收藥物，每日外用鹵米松軟膏有效抑制炎癥反應(yīng)，控制白斑擴(kuò)散。但長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素有導(dǎo)致局部紫癜、皮膚萎縮、毛囊炎及多毛癥等不良反應(yīng)的可能。而鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如吡美莫司等能夠抗炎同時(shí)抑制T細(xì)胞活性和促炎因子產(chǎn)生，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)它能促進(jìn)黑素細(xì)胞遷移和色素沉著[10-11]。其作用與鹵米松相仿，卻能減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。Takci Z[12]調(diào)查發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清25-羥維生素D3水平較正常組降低，他卡西醇為維生素D3族衍生物，能夠調(diào)節(jié)局部皮膚中黑素細(xì)胞活性，Li QL[13]也證實(shí)他卡西醇能夠降低氧化應(yīng)激及黑素細(xì)胞凋亡。本實(shí)驗(yàn)將鹵米松、他克莫司及他卡西醇聯(lián)合作為點(diǎn)陣激光治療間歇期的基礎(chǔ)維持治療，有效率為80%較單純外用藥（有效率53.85%）效果顯著，且不良反應(yīng)少。點(diǎn)陣激光術(shù)后即刻外用得寶松溶液可促進(jìn)透皮給藥，每日外用鹵米松及吡美莫司可減少點(diǎn)陣激光術(shù)后炎癥反應(yīng)，加快皮膚修復(fù)，且減少了單一用藥的不良反應(yīng)。同時(shí)外用他卡西醇能夠減少黑素細(xì)胞凋亡，調(diào)控黑素細(xì)胞的增殖、遷移及活化，加快白斑復(fù)色。

綜上所述，點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合得寶松及多種外用藥物綜合治療白癜風(fēng)有顯著療效。但本研究樣本較少，且尚未研究激光與三種外用藥療效是否優(yōu)于兩種外用藥聯(lián)合治療，這還需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。其次，前文中提到的暴曬后的白癜風(fēng)患者用光療是否會(huì)加重病情仍需積極探討。

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[收稿日期]2020-03-13

本文引用格式： 錢(qián)雯，司晨琛，陳奕鶴，等.點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合外用藥物治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)臨床療效及相關(guān)影響因素分析[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（3）：24-26.