《中國藥典》中藥固體制劑水分控制標準提升及關鍵問題探析

董 芹，廖 婉#，張 臻*，何 瑤，蔣燕萍，嚴 鑫，朱宗萍，胡瓊丹，龐 蘭，陳 姣，賴文靜，張 星，傅超美*

·綜 述·

《中國藥典》中藥固體制劑水分控制標準提升及關鍵問題探析

董 芹1，廖 婉1#，張 臻1*，何 瑤1，蔣燕萍1，嚴 鑫2，朱宗萍1，胡瓊丹1，龐 蘭1，陳 姣1，賴文靜1，張 星1，傅超美1*

1. 成都中醫(yī)藥大學 西南特色中藥資源國家重點實驗室，藥學院，四川 成都 611137 2. 成都市中草藥研究所，四川 成都 610016

中藥固體制劑是臨床廣泛運用的劑型，由于其制劑原料的特殊性而具有易吸潮的問題，導致制劑性狀改變，甚或霉變和有效成分損失，進而影響產品質量和療效，水分超標是制約中藥現(xiàn)代化的關鍵因素之一，水分控制對于中藥固體制劑的安全有效至關重要。對歷版《中國藥典》收錄的不同類型中藥固體制劑水分控制的標準變遷進行分析，基于質量源于設計的制劑理論，圍繞水分控制策略、分析檢測技術、制劑工藝環(huán)節(jié)等影響中藥固體制劑含水量的關鍵問題，研究及探析中藥固體制劑現(xiàn)代化進程中水分控制的現(xiàn)狀及存在問題，以期為中藥固體制劑的開發(fā)和應用提供參考。

中國藥典；中藥固體制劑；水分控制；質量源于設計；現(xiàn)代化

新中國成立以來，《中國藥典》自1953年發(fā)布至今已有11版，《中國藥典》對中藥固體制劑的水分控制，從無到有，水分測定方法及水分控制限度逐漸優(yōu)化，收載水分控制要求的固體劑型日益豐富，體現(xiàn)了我國醫(yī)藥行業(yè)的進步及生產檢驗水平的提升。隨著《中國制造2025》[3]、《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》[4]等政策的發(fā)布，我國中藥工業(yè)正在發(fā)生從質量源于檢驗（quality by test，QbT）向質量源于設計（quality by design，QbD）理念的轉變[5-6]。QbD強調對藥品開發(fā)過程中原輔料屬性、生產工藝和產品性能3者之間關系的全面透徹理解，將藥品質量的控制貫穿整個藥品研發(fā)和生產過程的整個生命周期中，減少對最終產品進行檢驗放行的依賴。本文在分析11個版本《中國藥典》中藥固體制劑水分控制標準變遷的基礎上，結合QbD的制劑理論圍繞輔料改性、制粒、薄膜包衣、包裝和實時過程分析技術（process analytical technology，PAT）的研究進展探析中藥固體制劑現(xiàn)代化進程中水分控制的現(xiàn)狀及存在問題，以期為中藥固體制劑的開發(fā)和應用提供參考。

1 《中國藥典》中藥固體制劑水分控制標準逐漸提升

1.1 中藥固體制劑水分測定方法逐漸完善

水分含量是中藥固體制劑質量控制的一項重要指標，而水分測定結果的準確性與測定方法的選擇密切相關。《中國藥典》1985年版首次對中藥固體制劑的水分控制做出強制規(guī)定，將烘干法和甲苯法列為制劑水分測定的法定方法，對保證中藥固體制劑的質量起到了重要作用。烘干法僅適用于不含揮發(fā)性成分的固體制劑；甲苯法操作繁瑣，取樣量大，每次試驗需使用大量有較高毒性的甲苯溶劑，給試驗人員的健康造成了較大危害，《中國藥典》1990、1995年版增加了減壓干燥法，主要用于含揮發(fā)性成分的貴重藥物的水分測定。隨著色譜分析儀器的發(fā)展，氣相色譜儀得以在中藥固體制劑質量控制中發(fā)揮作用，《中國藥典》2000、2005、2010年版又增加了氣相色譜法。氣相色譜法精密度高，分析效率高，能適應工業(yè)化批量實時監(jiān)測的需求，然而分析成本較高。費休氏法對水的選擇性強，簡便快捷，準確性和精密度高，樣品用量少，分析成本較氣相色譜法低，《中國藥典》2015、2020年版增加了費休氏法。《中國藥典》收載水分測定方法變遷及各方法適用范圍和優(yōu)缺點對比分析見表1。

現(xiàn)行《中國藥典》收載了烘干法、甲苯法、減壓干燥法、氣相色譜法和費休氏法5種水分測定方法，可適應不同藥物的水分測定需求，并且各有優(yōu)勢。檢測人員可根據中藥固體制劑的性質，結合檢驗條件，選擇相適應的水分測定方法，這與中藥制劑的精細化管理要求相一致。

1.2 中藥固體制劑水分控制限度逐漸優(yōu)化

中藥固體制劑的含水量過高，會給菌類提供滋生條件，引起固體制劑微生物污染。對于一些穩(wěn)定性差的藥物，容易在其固體表面吸附形成一層不易察覺的液膜，從而使固體藥物產生降解反應，嚴重影響中藥固體制劑的有效性和安全性，因此水分限度是中藥固體制劑質量控制的一項重要內容[7]。歷版《中國藥典》附錄通則對中藥固體劑型的水分控制限度情況見表2。

《中國藥典》收載固體劑型逐漸豐富并且越來越多的固體劑型明確了水分控制限度。《中國藥典》1953年版收載的中藥固體劑型僅有片劑和栓劑，且未對成品水分控制提出具體要求。發(fā)展至今現(xiàn)行版《中國藥典》收載了10種固體劑型，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、丸劑、散劑、植入劑、錠劑、膠劑和茶劑，且膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膠劑和茶劑均明確了成品水分控制限度要求，其中，中藥膠囊劑分為硬膠囊、軟膠囊（膠丸）、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊，中藥硬膠囊劑應進行水分檢查，其中硬膠囊內容物為液體或半固體者不檢查水分，體現(xiàn)了我國中藥固體制劑檢驗技術水平的提升。

表1 《中國藥典》收載水分測定方法變遷及各方法適用范圍和優(yōu)缺點對比分析

表2 歷版《中國藥典》附錄通則對中藥固體劑型的水分控制限度情況

“/”表示《中國藥典》有收錄該劑型，但未進行水分控制；“×”表示《中國藥典》未收錄該劑型

“/” indicates thathas included this dosage form, but no water control requirement; “×” indicates that this dosage form is not included in

各版《中國藥典》附錄通則對中藥固體制劑各劑型水分控制限度的要求中，中藥顆粒劑的水分控制限度變化最大。中藥顆粒劑作為應用最為廣泛的中藥固體制劑劑型之一，其水分控制限度的變化，與中藥固體制劑的現(xiàn)代化密切相關?！吨袊幍洹?985、1990年版對沖劑的水分限度進行了規(guī)定，為5.0%，《中國藥典》1995年版將沖劑定義為顆粒劑，且至《中國藥典》2000年版對顆粒劑的水分控制限度維持不變，均為5.0%。由于顆粒劑的生產工藝主要采用搖擺制粒機制粒，輔料主要使用蔗糖，并且膏糖比高，含蔗糖量可達80%～87%[8]，導致制劑的生產過程中極易引入水分，考慮顆粒劑生產的實際情況，顆粒劑成品水分限度有所放寬，《中國藥典》2005、2010年版修訂顆粒劑水分限度為6.0%。2011年發(fā)布《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》，該規(guī)范強調質量風險管理，該文件的發(fā)布大大地促進了藥品生產企業(yè)的產業(yè)升級。制粒工藝技術也得以蓬勃發(fā)展，除傳統(tǒng)搖擺制粒機制粒外，噴霧干燥制粒、干法制粒和流化制粒等集混合、制粒與干燥為一體的制粒工藝成功用于中藥顆粒劑的生產，減少了生產過程的差錯和污染，并大大提高了生產效率。同時，薄膜包衣技術得以成功運用于中藥顆粒劑的防潮，并且新型低吸濕性輔料如乳糖、甘露醇和糊精等，逐漸替代蔗糖，增加了顆粒劑的穩(wěn)定性[9]。另外，顆粒劑規(guī)格向更加方便攜帶和服用的小包裝規(guī)格發(fā)展。顆粒劑藥品生產企業(yè)和藥品檢驗機構在顆粒劑的生產和檢驗過程中，發(fā)現(xiàn)原顆粒劑水分控制限度難以適應顆粒劑規(guī)格、輔料和制劑工藝的發(fā)展。李云霞等[7]通過對多批采用干法制粒制備的清熱化滯顆粒和頸復康顆粒的水分進行考察，結果顯示正常干式造粒工序所制得的顆粒水分已經超過6%。陳曉颙等[10]分別采用干法制粒、濕法制粒及一步制粒制備的多批清熱化滯顆粒、板藍根顆粒、感冒清熱顆粒及午時茶顆粒進行穩(wěn)定性考察，結果顯示采用優(yōu)良的包裝材料能夠保證各顆粒水分在有效期內穩(wěn)定在6.0%～8.0%，產品質量、安全性和有效性均能得到良好保證?！吨袊幍洹?015、2020年版修訂中藥顆粒劑水分限度為8.0%。

本文首次系統(tǒng)梳理從1953—2020年版共11個版本《中國藥典》對中藥固體制劑水分控制標準的變化，并綜合國內外相關文獻分析其變化規(guī)律，本文發(fā)現(xiàn)歷版《中國藥典》水分測定方法逐漸完善，收載水分控制限度要求的中藥固體劑型種類逐漸豐富，另外水分控制限度逐漸優(yōu)化，體現(xiàn)了一定歷史條件下中藥固體制劑的檢驗技術水平和生產技術水平的提升。另一方面，由于終點檢驗缺乏對藥品生產過程的全面透徹理解，檢驗標準的提升具有一定的被動型和滯后性，建議在中藥固體制劑的研發(fā)和生產過程中加強水分引入環(huán)節(jié)控制，將質量控制點前移。

陳毅元帥曾經說過，“淮海戰(zhàn)役的勝利是山東人民用小推車推出來的”，車輪滾滾，猶如奔騰的洪流，推動中國革命不斷前進。

2 基于QbD的中藥固體制劑水分控制策略

QbD的科學內涵為通過原輔料屬性、生產工藝和產品關鍵質量指標之間關系的研究，辨識影響關鍵質量指標的物料屬性和關鍵工藝參數(shù)，并在生產過程中加以監(jiān)測和控制，進而控制產品質量，減少對最終產品進行檢驗放行的依賴性[11]。水分是影響中藥固體制劑臨床安全性和有效性的關鍵質量指標之一，通過對生產過程中可能影響制劑水分的因素，包括但不限于生產環(huán)境、輔料改性、制粒、包衣和包裝等，進行改進、監(jiān)測和控制，可在較大程度上減少水分超標對產品安全性和有效性的影響。中藥固體制劑生產過程水分控制主要策略見圖1。

2.1 生產環(huán)境優(yōu)化利于水分控制

中藥固體制劑的水分含量與微生物的生長密切相關，水分超標易導致微生物大量繁殖影響藥品質量、有效性和安全性。控制中藥固體制劑的水分含量可以惡化微生物的生長環(huán)境、抑制微生物的繁殖，但微生物依然存在，藥品在貯存、運輸和使用過程中，遇適宜的條件，微生物仍然可大量繁殖，威脅患者健康[12]。因此，控制生產過程微生物和水分引入，對保障藥品的安全有效同等重要。1988年版《藥品生產質量規(guī)范》（good manufacturing practices，GMP）提出了對微生物引入風險的控制要求，主要體現(xiàn)在對人員衛(wèi)生和潔凈區(qū)空氣潔凈度的要求。2010年版GMP提高了對微生物引入風險的控制，潔凈級別采用了世界衛(wèi)生組織標準，共分為A、B、C、D 4級，對潔凈區(qū)空氣潔凈度的監(jiān)測由靜態(tài)監(jiān)測修訂為動態(tài)監(jiān)測。中藥固體制劑生產環(huán)境的優(yōu)化，減少了生產過程引入微生物的風險，降低了在較高水分條件下制劑霉變的風險，利于中藥固體制劑的水分控制。

圖1 中藥固體制劑生產過程水分控制主要策略

藥品生產車間的溫度和濕度與中藥固體制劑的水分控制息息相關。2010年版GMP要求根據藥品品種、生產操作及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統(tǒng)，使生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化濾過，并明確指出藥品生產過程中需設置必要的氣鎖間和排風，對風速的要求提高到0.36～0.54 m/s，比原來標準中一百級的斷面風速提高了約80%。GMP對藥品生產車間的空氣凈化系統(tǒng)、溫度、濕度和風速等方面的改進，為中藥固體制劑的水分控制提供了良好可控的生產環(huán)境，減少了中藥固體制劑水分超標的風險。

2.2 輔料改性減少水分引入

中藥固體制劑常使用浸膏粉為原料，其成分復雜，含多種能與水分子形成氫鍵的極性基團；且原料多屬于非晶體混合物，處于不穩(wěn)定、易吸濕的無定型狀態(tài)[13]；另外原料粉粒內部分布有易發(fā)生毛細管作用的空隙，導致中藥固體制劑具有易吸濕性的特點[14]。通過對中藥固體制劑的原料吸濕性進行控制，可以有效減少中藥固體制劑水分引入。輔料改性是中藥固體制劑原料防潮的有效方法之一，通過輔料與原料發(fā)生物理、化學作用，可降低原料的吸濕性。

2.2.1 物理改性 物理混合法通過將防潮輔料與原料充分混合，改變物料的臨界相對濕度，從而達到降低吸濕性的效果。微粉硅膠、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、可溶性淀粉等被廣泛應用于中藥固體制劑的防潮。另外鑒于中藥固體制劑原料組成的復雜性，使用單一輔料往往不能兼顧防潮和成型性的效果，制劑過程中可考慮2種及以上輔料配合使用。林浩等[15]通過測定多糖和7種輔料混合粉體的吸濕性，優(yōu)選出乳糖、甘露醇、微晶纖維素、糊精和可溶淀粉5種輔料具有良好的防潮性能，進一步通過混料設計三維模型優(yōu)選混合輔料配比及對評價指標影響最大的輔料。

表面包覆改性，輔料靠物理方法和范德華力而包覆在原料粉體表面，與原料粉體表面無化學反應，通過降低粉體表面活性吸附位點暴露，及對粉體毛細管通道的堵塞作用，降低空氣中水分子在粉體表面的凝集及向粒子內部的擴散。目前主要用于表面包覆的輔料包括納米二氧化硅、乳糖微粉、-亮氨酸、殼聚糖等。采用的表面包覆工藝包括，機械研磨、機械混合、噴霧干燥、單凝聚等。韋迎春等[16]采用金銀花浸膏粉與乳糖微粉共研磨，明顯降低了金銀花浸膏的吸濕初速度和吸濕加速度，改善了金銀花浸膏粉生產過程中吸濕性嚴重的實際問題。舒予等[17]以殼聚糖為載體，采用噴霧干燥法制備五味子多糖微囊，降低了五味子多糖的吸濕性。

2.2.2 化學改性 化學改性是指輔料與原料粉體表面進行物理化學反應，而改變粉體性質的一種改性方法，主要從材料科學、化工學、礦業(yè)工程等引入。陳思杭等[18]采用機械力化學法，通過向元明粉中添加硬脂酸鈉共球磨，當球磨機轉速為150 r/min，球磨時間為90 min，硬脂酸鈉用量為3.0%時，元明粉具有較好的防潮性能。目前化學改性在中藥中的研究還比較薄弱，采用設備為球磨機、振動研磨機、Comil粉碎整粒機等，另外改性機制及化學改性對制劑藥效學影響尚不清楚，需要進一步深入研究。

原料的吸濕性不僅可以影響中藥固體制劑的水分控制，原料吸濕后呈現(xiàn)的分散性、流動性差、團聚等現(xiàn)象，也會對中藥固體制劑劑型和制備工藝的選擇產生較大影響，輔料改性技術的發(fā)展必將推動中藥固體制劑質量的提升和產業(yè)的升級。

2.3 制粒工藝改進減少水分引入

2.3.1 制粒是中藥固體制劑水分控制的關鍵環(huán)節(jié) 制粒可以提高粉體的堆密度和流動性，并能通過減少多組分藥物各成分的離析提高制劑含量均勻性，是絕大多數(shù)固體制劑的核心制備環(huán)節(jié)，如顆粒劑、膠囊劑和片劑等，并且制?？梢酝ㄟ^降低物料比表面積，減少水分引入。因此該環(huán)節(jié)的水分控制對中藥固體制劑的水分控制至關重要。傳統(tǒng)的中藥制粒工藝常采用搖擺制粒，設備結構簡單，依靠人工操作和經驗控制，存在生產可控參數(shù)少、隨意性大、密閉性差、粉塵量大、人工勞動量大、工藝重現(xiàn)性差，易引入水分和微生物，導致制劑水分超標甚或霉變，不利于中藥固體制劑現(xiàn)代化[19]。隨著傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科學技術的不斷碰撞與融合，中藥制粒技術不斷完善，在傳統(tǒng)擠出制粒的基礎上，豐富了高速攪拌制粒、流化制粒、噴霧干燥制粒、干法制粒和雙螺桿制粒。高速攪拌制粒將混合、制粒2步工藝合在一起，提高生產效率，減少交叉污染，生產的顆粒圓整度和密度均較好，可以降低顆粒比表面積，減少水分接觸，利于制劑的防潮[20]。流化制粒和噴霧干燥制粒將混合、制粒、干燥操作一步完成，制備過程密閉、快速，操作簡單，機械化程度高，可提高生產效率，減少交叉污染，并且可以通過控制干燥環(huán)節(jié)的時間，控制顆粒水分含量，以保證產品水分符合要求[21-22]。干法制?？稍谥兴幗喾壑刑砑舆m量輔料后，直接制粒，無需潤濕、干燥過程，生產效率大大提高，且可避免引入水分，特別適用于對濕熱不穩(wěn)定藥物顆粒的制備[23-24]。該方法也是日本漢方制劑主要采用的制粒方法，在國際醫(yī)藥界認可度較高。雙螺桿制粒是制藥行業(yè)新興的一種連續(xù)制粒技術。相較分批制粒，連續(xù)制粒具有自動化和封閉程度高、產品質量一致性好等優(yōu)點，另外可減少中間品暫存，縮短生產周期，提高生產效率，減少水分和微生物污染、交叉污染和差錯。隨著國內外對該技術研究的深入，其將有望成為中藥固體制劑的主流制粒技術之一，有利于促進中藥固體制劑的現(xiàn)代化和國際化[25-27]。不同制粒工藝的適用對象和水分控制特點見表3。

表3 不同制粒工藝的適用對象和水分控制特點

制粒工藝的完善，便于根據物料的性質選擇合適的制粒工藝，并利于運用QbD理念，依據關鍵質量屬性篩選關鍵工藝參數(shù)，構建工藝設計空間，提高過程質量可控性和產品質量一致性。羅贛等[28]針對高速剪切濕法制粒過程，應用QbD理論，以顆粒中值粒徑和松裝密度為關鍵質量屬性，篩選出關鍵工藝參數(shù)，并對關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)進行相關分析，建立了制粒過程設計空間，提高了工藝過程的穩(wěn)健性和靈活性。張俊鴻等[29]針對噴霧干燥工藝，應用QbD理論，以得粉率和含水量為關鍵質量屬性，建立了風咳顆粒干燥工藝的設計空間，提高了工藝過程的穩(wěn)定性。王星星等[30]基于QbD理論，以集粉率、水分含量、芍藥苷、綠原酸、虎杖苷和丹皮酚B含量6個指標作為關鍵質量屬性，優(yōu)化了參蒲盆炎顆粒噴霧干燥工藝，提高了產品批間質量均一性。目前中藥固體制劑，基于QbD理論的制粒工藝設計空間多為實驗室規(guī)模開發(fā)，后續(xù)建議加強中試和生產規(guī)模設計空間的開發(fā)。

2.3.2 制粒在線PAT，提升中藥固體制劑的質量 PAT是實現(xiàn)藥品QbD的關鍵工具之一，在線PAT通過即時測量原料和生產過程物料的關鍵質量屬性，監(jiān)測生產過程的波動，并根據關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)的關系，允許工藝參數(shù)在工藝設計空間內微調，確保產品質量穩(wěn)定、均一[11]。近年來PAT蓬勃發(fā)展，多種在線檢測技術被用于制粒過程質量監(jiān)測，包括近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIR）、拉曼光譜、聲共振光譜、機器視覺和微波共振技術等[31-35]。中藥固體制劑由于成分組成復雜，化學結構相似的成分間容易出現(xiàn)檢測信號的重疊。另外中藥固體制劑物料狀態(tài)特殊，常具有較高黏度，易對在線分析探頭造成干擾。以上兩點在很長一段時間內，制約了中藥固體制劑PAT的發(fā)展。隨著計算機技術、生產設備、分析儀器和數(shù)據分析處理技術的發(fā)展，中藥固體制劑PAT已取得一定進步。目前應用較多的PAT在線分析技術為NIR。唐輝等[36]研究了NIR技術在監(jiān)測流化床一步制粒過程中顆粒水分含量的可行性，結果顯示NIR技術能夠準確預測流化床一步制粒過程中間產品的水分，并且通過對水分的監(jiān)測，可以用作對制粒工藝溫度、噴量、風量等參數(shù)反饋調節(jié)的依據，保持整個制粒過程中產品水分控制在穩(wěn)定的范圍內，制備顆粒粒徑和硬度更加均勻且批間差異較小。對標國際制藥工業(yè)需求，中藥固體制劑還需根據中藥自身的性質特征，不斷創(chuàng)新中藥在線分析技術，以滿足中藥固體制劑生產過程不同關鍵質量屬性在線監(jiān)測的需求，促進中藥固體制劑質量的提升。

2.4 薄膜包衣技術減少水蒸氣滲透

薄膜包衣技術在制藥行業(yè)的運用始于20世紀40年代，隨著高分子材料在藥學領域應用的發(fā)展，該技術得以蓬勃發(fā)展。因其包衣時間短、增重小、有良好的防潮性能，目前薄膜包衣已廣泛用于顆粒劑、丸劑、膠囊劑和片劑等中藥固體制劑的防潮[37-38]。

2.4.1 薄膜包衣降低中藥固體制劑吸潮 薄膜包衣高分子材料能夠形成穩(wěn)定的衣膜，具有防吸濕的特點。采用合適的高分子材料包衣，形成的薄膜包衣致密穩(wěn)定，厚度合適，具有良好的機械性能，可以減少水蒸氣滲透。

高濕環(huán)境下薄膜包衣固體制劑的吸潮過程主要包括3個環(huán)節(jié)，首先是水蒸氣經薄膜吸收，該環(huán)節(jié)水蒸氣的吸收與包衣材料的親水性和薄膜的連續(xù)性密切相關，選用非親水性包衣材料，并通過控制包衣工藝參數(shù)保證薄膜的連續(xù)性，可以有效降低水蒸氣的吸收；其次是水蒸氣在薄膜中的擴散，該環(huán)節(jié)與薄膜的厚度密切相關，可以通過控制包衣增重，減緩水蒸氣的擴散；最后是水蒸氣從薄膜解吸進入芯材的過程，該環(huán)節(jié)與芯材的硬度相關，可以通過控制芯材硬度，減少水蒸氣解吸進入芯材。薄膜包衣通過對高濕環(huán)境下水蒸氣滲透3個環(huán)節(jié)的控制，能有效降低中藥固體制劑的吸潮，有利于中藥固體制劑的水分控制。高濕環(huán)境下薄膜包衣減少水蒸氣滲透過程見圖2。

2.4.2 包衣材料 薄膜包衣材料配方由成膜材料、增塑劑和色素組成，其中成膜材料與薄膜包衣性能密切相關。隨著高分子材料在藥學領域的快速發(fā)展，用于薄膜包衣的成膜材料也逐漸豐富，目前以實現(xiàn)商用的薄膜包衣高分子材料可分為水溶性高分子材料、水不溶性高分子材料和腸溶性高分子材料，可在防潮的同時滿足制劑釋放行為和環(huán)境友好的需求[39]。常用薄膜包衣高分子材料及其優(yōu)劣勢見表4。

不同成膜材料各有優(yōu)勢，其中水不溶性高分子材料的防潮性能最優(yōu)，并可通過包衣控制藥物的釋放，使制劑具備緩釋或控釋性能，但常使用有機溶劑，容易對實驗人員造成傷害，對環(huán)境造成污染；腸溶性高分子材料的防潮性能次之，可制成腸定位釋放制劑；水溶性高分子材料的防潮性能較前兩者差，但不影響藥物的釋放，可通過防潮包裝，并嚴格控制生產、貯存、運輸和使用環(huán)節(jié)的溫濕度控制，減少水分超標風險。田守生等[40]考察了羥丙基甲基纖維素對阿膠顆粒進行薄膜包衣后制劑溶化性、外觀性狀和吸濕性的影響，發(fā)現(xiàn)包衣后阿膠顆粒的溶化性和外觀性狀的影響較小，且可明顯降低其吸濕性。呂紅等[41]采用羥丙基甲基纖維素對通便膠囊中藥顆粒進行薄膜包衣，有效的解決了制劑吸濕性問題。梁春霞等[42]采用流化床底噴包衣技術，考察了羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇對四物顆粒吸濕性的影響，結果采用以聚乙烯醇為成膜材料，包衣增重12%時，可明顯改善四物顆粒防潮性能，提高其質量穩(wěn)定性。水溶性成膜材料是顆粒劑使用最多的成膜材料，目前顆粒劑薄膜包衣研究薄弱，使用成膜材料較單一，建議針對吸濕性強的顆粒劑加強薄膜包衣的研究。

圖2 高濕環(huán)境下薄膜包衣減少水蒸氣滲透過程

表4 常用薄膜包衣高分子材料及其優(yōu)劣勢

2.4.3 薄膜包衣在線PAT實現(xiàn)智能制造 薄膜包衣防潮性能的關鍵質量屬性包括薄膜的連續(xù)性、厚度、均勻性、包衣過程的含水量等。利用在線PAT對薄膜包衣生產過程關鍵質量屬性進行實時分析，可以監(jiān)測工藝參數(shù)的微小偏差，實時調整以獲得符合質量要求的產品。目前已報道的薄膜包衣在線PAT技術，包括近NIR、拉曼光譜、太赫茲脈沖成像技術等[43]。其中NIR可用于實時監(jiān)測薄膜的厚度、連續(xù)性、均勻性和含水量等與薄膜包衣防潮性能相關的關鍵質量屬性[44-45]，以及溶劑殘留、活性成分含量等影響制劑安全性和有效性的關鍵質量屬性[46-47]，是薄膜包衣過程最常用的在線PAT技術。夏春燕等[48]應用NIR監(jiān)測天舒片包衣薄膜的均勻性和厚度并準確預測包衣終點，提高了包衣生產效率和產品質量一致性，制得片劑防潮性能良好?？虏┛说萚49]應用NIR分析技術建立了復方丹參滴丸包衣厚度的快速、無損監(jiān)測方法。中藥固體制劑，由于成分復雜，在借鑒化學藥生產經驗的同時，需創(chuàng)新性的解決中藥固體制劑薄膜包衣過程中遇到的實際問題，如包衣過程參數(shù)不可控、大生產包衣不均勻等問題。隨著在線分析技術和包衣設備的發(fā)展，基于QbD的薄膜包衣工藝和質量控制研究，將實現(xiàn)薄膜包衣大規(guī)模生產中物料關鍵屬性的在線監(jiān)測和包衣關鍵工藝的實時控制，解決包衣過程參數(shù)不可控，包衣均勻性差、包衣終點難以判斷等難題。

2.5 包裝材料升級減少水蒸氣滲透

2.5.1 包裝材料 藥品包裝具有保證藥品不被污染、氧化、吸潮和變質的功能。早期中藥固體制劑包裝多采用玻璃瓶、紙袋，這2種包裝形式在儲存和運輸過程中藥品容易吸濕，包裝容易破損，導致中藥固體制劑質量不合格，影響臨床療效，且會大大降低醫(yī)生和患者對中藥固體制劑的信任感，制約中藥固體制劑的推廣運用。因此，藥品包裝對中藥固體制劑水分控制，甚至中藥固體制劑現(xiàn)代化至關重要。目前中藥固體制劑中，塑料瓶因其質量輕、價廉不易破碎、形狀多變而成為多劑量包裝的主要容器，藥用塑料瓶使用材料有高密度聚乙烯瓶、聚丙烯瓶、聚碳酸酯瓶、聚酯瓶和聚萘二甲酸二乙酯等。一般固體制劑選用高密度聚乙烯、聚丙烯。若藥品對阻隔性有較高要求，可選用聚萘二甲酸乙二醇酯塑料瓶，并可在瓶內或瓶蓋上加入干燥劑[50-51]。針對一些貴重的傳統(tǒng)中藥固體制劑，可使用陶瓷瓶進行包裝，陶瓷和釉結合后包裝表面致密化，不透水和氣，且外觀美觀。單劑量包裝中，塑料袋和鋁塑復合膜常用于顆粒劑和散劑，其中由于塑料袋有一定的透氣性，目前已很少使用，鋁塑復合膜因其具有良好的阻隔性和出眾的防潮效果成為了顆粒劑和散劑包裝材料的首選。王瀟霖等[52]考察了紙袋、塑料袋和鋁塑復合膜袋對皮寒感舒顆粒的防潮性能，結果顯示鋁塑復合膜袋具有良好的防潮性能。雙鋁包裝具有優(yōu)秀的氣密性、阻隔性、防潮性和遮光性，常用于吸濕性強的栓劑和泡騰片等藥品包裝。泡罩包裝常用于片劑、膠囊劑和丸劑等多種固體制劑，其中泡罩包裝最大的優(yōu)點是便于攜帶，可減少藥品的污染，同時泡罩包裝在氣體阻隔性、防潮性、生產效率、儲運成本、劑量準確性和延長藥品保質期等方面均具有明顯優(yōu)勢，其所用材料主要為藥用鋁箔和塑料硬片，不同材質的塑料硬片（聚氯乙烯，聚偏二氯乙烯，三氟氯乙烯），其防潮和抗氧化性能不同，可根據藥品性質選用適宜的包裝材質[53]。針對極易吸潮而發(fā)生藥物降解的藥物，可在鋁塑泡罩包裝外加以紙鋁復合膜枕性包裝，即泡罩包裝和軟包裝的組合包裝。中藥固體制劑常用包裝材料的防潮性能見表5。包裝材料的發(fā)展，提高了中藥固體制劑的防潮性能，增加了制劑的質量穩(wěn)定性，改善了制劑的臨床順應性，促進了中藥固體制劑的現(xiàn)代化進程。

表5 中藥固體制劑常用包裝材料的防潮性能

2.5.2 全自動化包裝工藝推進中藥固體制劑現(xiàn)代化進程 包裝材料的創(chuàng)新，全自動封裝過程，也為更好的生產安全、有效、質量穩(wěn)定的藥品提供了保障。先進的固體制劑包裝機，可實現(xiàn)包裝的成型、藥品的填充、封合、外包裝紙盒的成型、藥品說明書的折疊與插入、含藥品內包裝的入盒以及紙盒的封合全過程一次性完成。目前中藥固體制劑包裝材料防潮性能的評價主要采用離線分析法如水蒸氣透過率試驗和樣品干燥失重。隨著在線分析技術，如低能量X射線成像技術、空間偏移拉曼光譜和NIR的發(fā)展，可實現(xiàn)產品在線缺陷檢測，自動剔除不合格產品，極大的提高藥品生產效率，促進中藥現(xiàn)代化[54-56]。

3 結語

本文通過分析歷版《中國藥典》中藥固體制劑水分控制標準的變化，并結合國內外相關文獻調研，探索中藥固體制劑水分控制的發(fā)展規(guī)律和存在的問題。針對目前中藥固體制劑質量控制標準提升具有延遲性和被動性的特點，提出運用QbD理論指導中藥固體制劑水分控制，從頂層設計中藥固體制劑的質量目標；利用輔料改性、制粒、薄膜包衣、包裝工藝等科學技術，針對中藥固體制劑生產核心工藝環(huán)節(jié)，依據產品質量目標篩選關鍵工藝參數(shù)和物料關鍵質量屬性，進一步通過兩者的相關性分析，建立工藝設計空間，提高中藥固體制劑質量的穩(wěn)定性，為引導中藥固體制劑的質量模式轉變提供思路。目前基于QbD理論的工藝設計和質量控制仍存在一些問題。首先，關鍵質量屬性的監(jiān)測多采用離線分析技術，應加強在線分析技術的開發(fā)及對產品工藝設計空間建立的指導研究，以期通過實時監(jiān)測生產過程中物料關鍵質量屬性的波動，調整工藝參數(shù)，進而提高工藝控制的靈活性，降低成品不合格率，提高批間產品一致性。另外，工藝設計空間的建立多針對單一工藝環(huán)節(jié)，且多處于實驗室研究階段，建議加強基于工業(yè)大數(shù)據的工藝設計空間的建立，并在對各環(huán)節(jié)充分研究的基礎上，系統(tǒng)整合各環(huán)節(jié)的數(shù)據與信息，挖掘各環(huán)節(jié)質量指標之間的關聯(lián)性，建立科學、合理、可控制的中藥固體制劑全程質量控制體系，全面推動中藥固體制劑制造產業(yè)發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Discussion on promotion and key issues of water control criteria for solid preparation of traditional Chinese medicine in

DONG Qin1, LIAO Wan1, ZHANG Zhen1, HE Yao1, JIANG Yan-ping1, YAN Xin2, ZHU Zong-ping1, HU Qiong-dan1, PANG Lan1, CHEN Jiao1, LAI Wen-jing1, ZHANG Xing1, FU Chao-mei1

1. State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Chengdu Institute of Chinese Herbal Medicine, Chengdu 610016, China

Solid preparation of traditional Chinese medicine (TCM) is a widely used dosage form in clinical practice. However, due to the particularity of its raw material, it is easy to absorb moisture, leading to the change of preparation properties, or even mildew and loss of active ingredients, which in turn to affect the quality and efficacy of products. Therefore, excessive water content is one of the key factors restricting the modernization of TCM, and water content control is very important for the development of solid preparation of TCM. In this paper, the variation of water control standards for solid preparation of TCM in different versions ofwas focused and analyzed. Based on the preparation theory of quality by design (QbD), the present situation and problems of water control in the modernization process of solid preparation of TCM are systematically researched and discussed in three key points including water control strategy, analysis techniques, and preparation process, which can provide the basis for development and application of solid preparation of TCM.

; solid preparation of traditional Chinese medicine; water control; quality by design; modernization

R283.62

A

0253 - 2670(2021)08 - 2427 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.08.028

2020-12-23

國家自然科學基金青年基金項目（81303238）；四川省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥開發(fā)專項（2018KF001）；四川省科技廳國際合作項目（2018HH0122）；成都市科技局國際科技合作項目（2017-GH02-00054-HZ）

董 芹（1990—），女，博士研究生，研究方向為中藥新制劑和新劑型研究。E-mail: dongqinnew@126.com

傅超美，男，教授，博士生導師，研究方向為中藥新制劑和新劑型研究。Tel: (028)61800234 E-mail: chaomeifu@126.com

張 臻，女，副教授，博士研究生，研究方向為中藥新制劑和新劑型研究。Tel: (028)61800237 E-mail: zhangzhendr@126.com

#并列第一作者：廖 婉（1983—），女，教授，博士，碩士生導師，研究方向為新制劑、新劑型及中藥炮制工藝與機制研究。Tel: 13880602527 E-mail: liaowan2011@126.com

[責任編輯 崔艷麗]