妊娠期糖尿病孕婦分娩的新生兒臍靜脈血腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平對腦損傷的預(yù)測價值

譚三陽, 黃 海, 林樟萍

(海南省?？谑袐D幼保健院 檢驗科, 海南 ?？? 570100)

新生兒腦損傷是圍產(chǎn)期常見的嚴重并發(fā)癥，主要由宮內(nèi)缺氧、羊水異常、產(chǎn)道擠壓傷、產(chǎn)后窒息、低體質(zhì)量等原因引起[1]。研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病(GDM)產(chǎn)婦無論是陰道分娩還是剖宮產(chǎn)、足月產(chǎn)、早產(chǎn)兒均有較高的腦損傷發(fā)生率，多認為與高糖直接毒性作用有關(guān)，但缺乏直接的動物模型理論支持，且具體機制不清楚。此外，新生兒腦損傷的臨床診斷主要依靠顱腦超聲、CT或磁共振成像、腦電圖以及新生兒行為神經(jīng)測定(NBNA)評分進行綜合判斷[4-5], 具有較大的滯后性，不能及時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后腦損傷患兒或高危兒。盡管有研究[6-7]提出，尋找神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白等敏感性生化標志物作為診斷依據(jù)，但是缺乏大樣本數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚不能在臨床中推廣應(yīng)用。新生兒臍帶是連接母體與胎兒進行物質(zhì)交換的唯一通道，母體的高糖環(huán)境也可能通過臍血對胎兒產(chǎn)生直接影響[8]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有較好的組織特異性[9], 在正常生理情況下主要發(fā)揮維持神經(jīng)生長、損傷修復(fù)、突觸連接、遞質(zhì)釋放以及神經(jīng)功能表達等作用[10]。創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生時，血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能被破壞，可釋放大量BDNF入血而易被檢測，與創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)生和嚴重程度往往具有較高的一致性[11]。本研究探討GDM產(chǎn)婦分娩的新生兒腦損傷的發(fā)生風(fēng)險，并通過檢測臍靜脈血BDNF水平預(yù)測腦損傷的發(fā)生率，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年2月—2020年2月入院足月分娩的92例GDM產(chǎn)婦為觀察組，同期選擇非GDM健康產(chǎn)婦80例為對照組。納入標準: 符合GDM診斷標準者[12]; 自然妊娠者; 孕婦合并嚴重基礎(chǔ)疾病或除GDM外的其他妊娠并發(fā)癥、宮內(nèi)感染、宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)時窒息; 胎盤早剝、胎盤老化、發(fā)育不良者; 有不良生育史者; 輔助生殖技術(shù)妊娠者; 雙胎或多胎產(chǎn)婦。排除標準: 產(chǎn)婦有妊娠期并發(fā)癥; 圍生期窒息缺氧新生兒; 新生兒有遺傳代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)畸形及其他系統(tǒng)嚴重畸形。2組產(chǎn)婦和新生兒一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

1.2 研究方法

針對GDM產(chǎn)婦血糖水平高于11.1 mmol/L或出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的產(chǎn)婦，應(yīng)積極控制血糖在正常范圍。根據(jù)胎兒宮內(nèi)發(fā)育、產(chǎn)程、產(chǎn)道結(jié)構(gòu)以及產(chǎn)婦意愿綜合評估順產(chǎn)或剖宮產(chǎn)情況。

全部孕婦分娩即刻采集新生兒臍靜脈血檢測BDNF水平，根據(jù)新生兒產(chǎn)后3 d顱腦超聲或核磁共振成像(MRI)結(jié)合NBNA評分確診是否發(fā)生腦損傷[13], 比較健康孕婦、GDM孕婦新生兒腦損傷發(fā)生率。采集6 mL臍靜脈血置于抗凝管中, BDNF檢測采用酶聯(lián)免疫分析(ELISA)法，操作步驟嚴格按說明書由專人完成，試劑購自美國Sigma公司，每例樣本分別檢測3次并取平均值。確診為腦損傷的患兒應(yīng)積極進行臨床干預(yù)，如吸氧、保溫箱管理、神經(jīng)康復(fù)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 觀察組和對照組新生兒腦損傷發(fā)生率、BDNF水平及NBNA評分比較

觀察組新生兒腦損傷發(fā)生率及臍靜脈血BDNF水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.923,P=0.004); 觀察組新生兒NBNA評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.542,P=0.014)。見表2。

表2 2組新生兒腦損傷、臍靜脈血BDNF水平、NBNA評分比較

2.2 2組腦損傷、非腦損傷新生兒臍靜脈血BDNF水平、NBNA評分比較

BDNF水平為非正態(tài)分布，采用Mann-WhitneyU檢驗; NBNA評分為正態(tài)分布，采用LSD-t檢驗。觀察組腦損傷新生兒臍靜脈血BDNF水平高于非腦損傷新生兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 腦損傷新生兒NBNA評分低于非腦損傷新生兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組腦損傷新生兒臍靜脈血BDNF水平高于非腦損傷新生兒，腦損傷新生兒NBNA評分低于非腦損傷新生兒，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組腦損傷、非腦損傷新生兒臍靜脈血BDNF水平、NBNA評分比較

2.3 BDNF對GDM孕婦新生兒腦損傷的預(yù)測價值

ROC曲線結(jié)果顯示, BDNF水平為13.8 μg/L時，約登指數(shù)最大為0.346, 此時曲線下面積為0.732(95% CI: 0.646～0.805), 靈敏度及特異度分別為79.71%、55.86%。見圖1。

圖1 BDNF對GDM新生兒腦損傷的預(yù)測價值ROC曲線

3 討 論

SHU X等[14]研究指出，BDNF能夠抑制腦缺血后葡萄糖不耐受的發(fā)生。BDNF通過與其高親和力受體原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)結(jié)合，在促進神經(jīng)元存活、突觸可塑性和記憶功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[15]。BDNF屬于神經(jīng)營養(yǎng)素家族成員，是目前研究最成熟的一類分子，主要由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌的內(nèi)源性肽構(gòu)成，主要生物學(xué)功能是調(diào)節(jié)整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能、生存和發(fā)育，尤其具有調(diào)節(jié)突觸可塑性、保護神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激和凋亡損傷等功能[16]。新生兒腦損傷的發(fā)生可能與BDNF表達異?；蚬δ苷系K密不可分。

本研究結(jié)果顯示，觀察組新生兒腦損傷發(fā)生率高于對照組，說明GDM是誘導(dǎo)新生兒腦損傷發(fā)生的重要不利因素，推測可能是因為高糖環(huán)境可直接對腦組織產(chǎn)生毒性作用，或者通過糖基化產(chǎn)物作用于腦組織，影響神經(jīng)元細胞的生存、誘導(dǎo)細胞缺氧性損害[17]。本研究也顯示，觀察組腦損傷患兒BDNF水平高于非腦損傷新生兒，這提示臍血BDNF水平與新生兒腦損傷的發(fā)生具有相關(guān)性，因此在GDM孕婦分娩時檢測臍血BDNF水平對評估新生兒是否發(fā)生腦損傷具有一定的臨床價值。對正常孕婦分娩的腦損傷與非腦損傷新生兒進行分析, 2組臍靜脈血BDNF水平、NBNA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 提示腦損傷新生兒臍靜脈血BDNF水平升高可能與母體高血糖環(huán)境存在一定相關(guān)性，但具體原因尚不完全清楚，需要進一步研究驗證。

NBNA是一種綜合性行為神經(jīng)檢查方法，用于評價新生兒行為能力、神經(jīng)反射及狀態(tài)，廣泛用于早期發(fā)現(xiàn)新生兒腦損傷的行為神經(jīng)異常情況[18-19]。SULLIVAN S等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)，缺氧缺血性腦病患兒的NBNA評分越低，腦損害越嚴重。榮昆等[21]對80例妊娠期糖尿病孕婦分娩的新生兒NBNA評分結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病新生兒NBNA評分低，腦電圖有顯著異常。本研究表明，妊娠期糖尿病孕婦分娩的新生兒NBNA評分較對照組偏低，提示新生兒存在神經(jīng)行為落后情況，可能存在腦損傷。

本研究采用ROC曲線分析了BDNF對GDM新生兒腦損傷的預(yù)測價值，結(jié)果顯示, BDNF預(yù)測新生兒腦損傷發(fā)生的準確度為較高，為臨床采用臍靜脈血檢測BDNF水平預(yù)測新生兒腦損傷的發(fā)生提供了數(shù)據(jù)支持，但需進一步擴大樣本量建立更精確的參考值以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

綜上所述, GDM產(chǎn)婦足月分娩新生兒發(fā)生腦損傷的風(fēng)險明顯升高，早期檢測臍靜脈血BDNF水平對預(yù)測腦損傷的發(fā)生具有較高的預(yù)測性。本研究的不足之處在于樣本量較小，新生兒腦損傷例數(shù)較少，還需要進一步擴大樣本量來證實該研究結(jié)果。