右美托咪定對羅哌卡因硬膜外分娩鎮(zhèn)痛半數(shù)效應(yīng)濃度的影響

羅 一, 曾思思, 高露月, 汪芳俊

(1. 四川省廣元市中心醫(yī)院, 四川 廣元, 628000; 2. 川北醫(yī)學(xué)院 麻醉學(xué)系, 四川 南充, 637000)

低濃度局麻藥硬膜外阻滯是分娩鎮(zhèn)痛中常用的鎮(zhèn)痛方式[1], 使用低濃度局麻藥，可達(dá)到阻滯疼痛感覺神經(jīng)和較少阻滯運(yùn)動神經(jīng)的效果[2]。硬膜外局麻藥阻斷會陰或腹部肌肉可能會干擾胎兒頭部的正常內(nèi)旋轉(zhuǎn)，因此，減少分娩過程中的運(yùn)動阻滯可減輕對產(chǎn)程的影響[3]。為了降低分娩鎮(zhèn)痛時(shí)硬膜外局麻藥濃度，目前臨床常將阿片類藥物和α2受體激動劑等與局麻藥物聯(lián)合應(yīng)用[4]。右美托咪定是α2受體激動劑，在硬膜外麻醉中與局麻藥配伍使用可增強(qiáng)局麻藥作用，且不會增加副作用[5]。研究[6]表明，右美托咪定0.5 μg/mL是羅哌卡因硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的最佳配伍劑量，但右美托咪定對羅哌卡因濃度的影響并不清楚。本研究觀察了右美托咪定對羅哌卡因硬膜外分娩鎮(zhèn)痛半數(shù)效應(yīng)濃度(EC50)的影響，旨在為硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的聯(lián)合用藥提供一定參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月—2020年1月在四川省廣元市中心醫(yī)院自愿接受分娩鎮(zhèn)痛的足月孕婦90例作為研究對象，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，均為單胎妊娠，頭位。采用隨機(jī)數(shù)字表法將孕婦隨機(jī)分為對照組(羅哌卡因組)和聯(lián)合組(右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因組)，每組45例。排除標(biāo)準(zhǔn): 胎兒宮內(nèi)窘迫，產(chǎn)科急診情況，有區(qū)域麻醉和椎管內(nèi)麻醉禁忌證，對所用藥物有過敏史，既往服用阿片類藥物，不符合陰道試產(chǎn)指征者。退出標(biāo)準(zhǔn): 分娩鎮(zhèn)痛過程中拒絕繼續(xù)實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛者，陰道試產(chǎn)發(fā)生產(chǎn)科急診情況者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有孕婦及家屬簽署分娩鎮(zhèn)痛麻醉知情同意書。對照組中，因產(chǎn)科急診轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)者1例，中途拒絕分娩鎮(zhèn)痛者2例，最終納入42例; 聯(lián)合組中，因產(chǎn)科急診轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)者2例，中途拒絕分娩鎮(zhèn)痛者1例，最終納入42例。2組孕婦年齡、體質(zhì)量、孕周、鎮(zhèn)痛前宮口開放大小以及ASA分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有孕婦待宮口開放至3 cm時(shí)進(jìn)入產(chǎn)房，鼻飼給氧3 L/min, 建立靜脈通道，監(jiān)測孕婦無創(chuàng)血壓、心電圖、呼吸和血氧飽和度(SpO2), 同時(shí)采用胎心監(jiān)護(hù)儀連續(xù)監(jiān)測胎心率和子宮收縮情況。囑孕婦取左側(cè)臥位，選擇L2～3行硬膜外穿刺，穿刺成功后向頭側(cè)置管，硬膜外留置導(dǎo)管長度為3.5 cm。經(jīng)硬膜外導(dǎo)管注射1%利多卡因5 mL, 5 min后孕婦若無脊麻癥狀和其他不適反應(yīng)，接ZZB-Ⅳ型脈沖鎮(zhèn)痛泵(江蘇愛鵬醫(yī)療科技股份有限公司)，總量均為150 mL, 首次劑量設(shè)為10 mL, 間隔時(shí)間1 h, 追加量每次5 mL, 每小時(shí)最大輸注量為15 mL, 背景輸注劑量0.1 mL/h。對照組硬膜外脈沖鎮(zhèn)痛泵配方為鹽酸羅哌卡因和生理鹽水的混合液共150 mL, 聯(lián)合組硬膜外脈沖鎮(zhèn)痛泵配方為鹽酸羅哌卡因、右美托咪定75 μg和生理鹽水的混合液共150 mL。脈沖鎮(zhèn)痛泵首次硬膜外給藥后30 min內(nèi)，孕婦視覺模擬評分法(VAS)評分<3分表示分娩鎮(zhèn)痛有效, VAS評分≥3分表示分娩鎮(zhèn)痛無效[7]。對于鎮(zhèn)痛無效的孕婦，醫(yī)師應(yīng)將其鎮(zhèn)痛泵羅哌卡因濃度恢復(fù)為0.1%繼續(xù)實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛。采用序貫法[8]測定羅哌卡因分娩鎮(zhèn)痛濃度，其初始濃度為0.1%, 相鄰藥物濃度比為1∶1.2, 如果鎮(zhèn)痛有效，則下一例孕婦采用低一級藥物濃度，反之則采用高一級藥物濃度。采用Dixon-Massey法[9]確定鹽酸羅哌卡因硬膜外分娩鎮(zhèn)痛EC50及其95%置信區(qū)間(CI)。

表1 2組孕婦一般資料比較

所有的脈沖式鎮(zhèn)痛泵藥物均由同一麻醉護(hù)士配置，產(chǎn)科醫(yī)師對孕婦產(chǎn)程進(jìn)行評估和處理(醫(yī)師不知曉孕婦分組情況)。分娩鎮(zhèn)痛過程中，如果孕婦宮縮頻率降低或子宮收縮乏力，可靜脈滴注催產(chǎn)素，速度和劑量完全由產(chǎn)科醫(yī)師根據(jù)孕婦情況個(gè)體化給藥。如果分娩過程中孕婦收縮壓下降≥基線值的20%或低于100 mmHg, 則快速輸注晶體液，如果情況持續(xù)，則每次靜脈注射麻黃堿5～10 mg, 當(dāng)孕婦心率低于50次/min時(shí)，靜脈注射阿托品0.01～0.02 mg/kg治療。

1.3 觀察指標(biāo)

① 記錄2組孕婦脈沖式鎮(zhèn)痛泵首次硬膜外給藥前(T0)和首次硬膜外腔注藥后15 min(T1)、30 min(T2)、1 h(T3)、2 h(T4)、4 h(T5)及胎兒娩出時(shí)(T6)7個(gè)時(shí)點(diǎn)的血壓、心率、SpO2、VAS評分，并采用體溫計(jì)測量孕婦腋窩溫度。② 分娩鎮(zhèn)痛中于T0～T6時(shí)點(diǎn)采用Bromage改良法評估孕婦下肢運(yùn)動阻滯情況: 下肢活動度完好為0分，能夠彎曲膝蓋和移動雙腳為1分，只能彎曲雙腳為2分，下肢完全不動為3分[10]。③ 觀察2組孕婦首次硬膜外腔注藥后30 min內(nèi)硬膜外冷感覺阻滯平面，并觀察2組藥物起效時(shí)間(脈沖泵首次硬膜外給藥后至孕婦VAS評分<3分的時(shí)間)、宮口開全時(shí)間(脈沖泵首次硬膜外給藥后至孕婦宮口開全的時(shí)間)、第二產(chǎn)程時(shí)間(宮口開全至胎兒娩出時(shí)間)、分娩方式(陰道分娩，是否用產(chǎn)鉗，剖宮產(chǎn))和催產(chǎn)素使用情況。④ 觀察2組不良事件發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、瘙癢、寒顫、嗜睡、低血壓、心動過緩、呼吸抑制(SpO2≤94%, 呼吸頻率<10次/min)。⑤ 觀察2組新生兒情況，包括娩出后1、5 min Apgar評分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 羅哌卡因ED50及其95%CI

對照組孕婦羅哌卡因分娩鎮(zhèn)痛濃度EC50為0.078%, 95%可信區(qū)間為0.074%～0.082%; 聯(lián)合組孕婦羅哌卡因分娩鎮(zhèn)痛濃度EC50為0.062%, 95%可信區(qū)間為0.057%～0.068%。

2.2 分娩鎮(zhèn)痛及產(chǎn)程情況

聯(lián)合組藥物起效時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組孕婦硬膜外冷感覺阻滯平面、宮口開全時(shí)間、催產(chǎn)素使用情況和第二產(chǎn)程時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組分娩鎮(zhèn)痛及產(chǎn)程情況比較

2.3 血壓、心率、SpO2、VAS評分、運(yùn)動評分和體溫情況

2組孕婦各時(shí)點(diǎn)的血壓、SpO2和Bromage改良法運(yùn)動評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組T1～T6時(shí)點(diǎn)的VAS評分均低于T0時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 但2組間不同時(shí)點(diǎn)VAS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T3～T5時(shí)點(diǎn)，聯(lián)合組體溫、心率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血壓、心率、SpO2、VAS評分、運(yùn)動評分和體溫比較

2.4 不良事件發(fā)生情況

2組孕婦分娩鎮(zhèn)痛過程中均未發(fā)生惡心、嘔吐、瘙癢和嗜睡情況。對照組新生兒娩出后1 min Apgar評分、5 min Apgar評分分別為(8.7±0.5)、(9.2±0.4)分，聯(lián)合組則分別為(8.6±0.6)、(9.3±0.6)分, 2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組的寒顫發(fā)生率19.0%(8/42)高于聯(lián)合組的2.4%(1/42), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

目前，分娩鎮(zhèn)痛已越來越受到人們的關(guān)注，其中硬膜外阻滯鎮(zhèn)痛較其他鎮(zhèn)痛方式能更有效地減輕分娩時(shí)的疼痛[9]。為了減少對孕婦運(yùn)動功能的影響，臨床醫(yī)師在降低分娩鎮(zhèn)痛硬膜外局麻藥濃度的同時(shí)，經(jīng)常配伍使用阿片類藥物或α2受體激動劑來增強(qiáng)低濃度局麻藥的鎮(zhèn)痛效果[10-11]。然而，椎管內(nèi)注射阿片類藥物后，患者瘙癢的發(fā)生率會增高，導(dǎo)致舒適度和滿意度降低[12]。

羅哌卡因心臟毒性低，感覺、運(yùn)動阻滯分離的特點(diǎn)明顯，已被廣泛應(yīng)用于分娩鎮(zhèn)痛[13]。研究[14]表明，采用0.1%羅哌卡因?qū)嵤┯材ね夥置滏?zhèn)痛，能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)對孕婦運(yùn)動功能的影響相對較小。本研究采用0.1%羅哌卡因作為分娩鎮(zhèn)痛無效的補(bǔ)救措施，發(fā)現(xiàn)2組孕婦VAS評分均低于3分，而且Bromage改良法運(yùn)動評分均低于2分，表明采用0.1%羅哌卡因?qū)嵤┯材ぷ铚哂休^好的分娩鎮(zhèn)痛效果，但分娩鎮(zhèn)痛中發(fā)熱的發(fā)生率較高。YUE H L等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與采用0.1%羅哌卡因硬膜外鎮(zhèn)痛相比，采用0.075%羅哌卡因可顯著降低分娩鎮(zhèn)痛開始后第4小時(shí)的產(chǎn)婦體溫升高比例，提示降低硬膜外局麻藥濃度有利于降低硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中孕婦發(fā)熱率。

相關(guān)研究[16]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定比芬太尼更適合聯(lián)合羅哌卡因應(yīng)用于硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛。研究[6]結(jié)果顯示，0.1%羅哌卡因硬膜外阻滯中右美托咪定的配伍劑量分別為0.25、0.50、0.75 μg/mL時(shí)，均能提供安全、有效的分娩鎮(zhèn)痛效果，藥物起效時(shí)間隨著右美托咪定劑量增加而縮短，當(dāng)羅哌卡因混合的右美托咪定劑量達(dá)到1.00 μg/mL時(shí)，會顯著增高運(yùn)動阻滯的發(fā)生率，最終確定右美托咪定的最佳配伍劑量為0.50 μg/mL。本研究采用0.5 μg/mL右美托咪定配伍羅哌卡因行硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)羅哌卡因EC50由0.078%降為0.062%, 表明右美托咪定可降低硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛中羅哌卡因的濃度。

臨床研究[17]發(fā)現(xiàn)，采用硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛的孕婦會伴隨發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)增大。報(bào)道[18]顯示，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中，孕婦體溫達(dá)到或超過38 ℃的發(fā)生率超過20%。產(chǎn)時(shí)發(fā)熱與新生兒腦病和腦癱密切相關(guān)[19], 因此避免或減少硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時(shí)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的發(fā)生具有重要意義。相關(guān)報(bào)道[20]顯示，右美托咪定復(fù)合羅哌卡因硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛可以降低孕婦產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的發(fā)生率。本研究中，對照組孕婦分娩鎮(zhèn)痛開始后2～4 h的體溫較聯(lián)合組升高，提示右美托咪定硬膜外應(yīng)用具有防止孕婦分娩鎮(zhèn)痛中體溫升高的作用。目前，孕婦硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛時(shí)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的具體機(jī)制尚不清楚，相關(guān)研究[21]指出，非感染性炎癥參與孕婦硬膜外鎮(zhèn)痛期間的發(fā)熱過程，與白細(xì)胞介素-6介導(dǎo)的系統(tǒng)性和/或區(qū)域性非感染性炎癥密切相關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，對照組有19.0%的孕婦在分娩鎮(zhèn)痛中發(fā)生寒顫，而聯(lián)合組僅2.4%的孕婦發(fā)生寒顫，表明復(fù)合右美托咪定可有效減少孕婦產(chǎn)時(shí)寒顫的發(fā)生。硬膜外鎮(zhèn)痛時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)，可能與硬膜外阻滯后冷熱失衡有關(guān)。寒顫時(shí)骨骼肌收縮頻率加強(qiáng)，機(jī)體產(chǎn)熱增加，這可能也是對照組孕婦分娩鎮(zhèn)痛時(shí)體溫升高的原因。

綜上所述，右美托咪定可降低羅哌卡因硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的EC50，減少孕婦寒顫和產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的發(fā)生。