基于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)分析管腔A型乳腺癌輔助化療效果

曹 禺, 方 芳

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院 甲乳外科, 安徽 蕪湖, 241000)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率均較高，嚴(yán)重影響患者的身心健康[1]。輔助化療可降低乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率，含蒽環(huán)類藥物的化療方案已被證實(shí)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)方案[2], 而在輔助化療中聯(lián)合應(yīng)用紫杉烷(或多西紫杉醇)將進(jìn)一步改善患者的預(yù)后[3]。但部分乳腺癌患者并未因此獲益，可能因?yàn)檫@些患者對(duì)輔助化療并不敏感[4]。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行亞組分型是乳腺癌分型的金標(biāo)準(zhǔn)，然而基因檢測(cè)由于技術(shù)要求高、成本高并未得到廣泛應(yīng)用。目前，臨床應(yīng)用最廣泛的乳腺癌分型方法是根據(jù)免疫組織化學(xué)標(biāo)記物表達(dá)情況將乳腺癌分為4種分型，包括管腔(Luminal) A型、Luminal B型、ERBB2+型和Basal-like型。其中Luminal A型的具體標(biāo)準(zhǔn)為雌激素受體(ER)>1%, 孕激素受體(PR)>20%, 人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)陰性, Ki-67<14%[5]。與其他亞型相比, Luminal A型患者的預(yù)后較好，但對(duì)化療的反應(yīng)率低[6-7]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中沒有明確指出Luminal A型早期乳腺癌(通常被認(rèn)為是Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌)的化療指征，輔助化療對(duì)Luminal A型早期乳腺癌的作用仍存在爭(zhēng)議，尤其是患者腋窩淋巴結(jié)為陽(yáng)性時(shí)[8]。本研究基于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(SEER數(shù)據(jù)庫(kù))中大量的乳腺癌相關(guān)數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)輔助化療對(duì)Luminal A亞型早期乳腺癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究患者數(shù)據(jù)來自SEER注冊(cè)研究數(shù)據(jù)集(18個(gè)表單)，應(yīng)用SEER*Stat 8.3.6版軟件篩選出2010—2015年被診斷為L(zhǎng)uminal A型乳腺癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn): 診斷年份2010—2015年，部位為“乳房”，乳腺癌免疫組化分型為L(zhǎng)uminal A型，美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)第7版腫瘤臨床分期為Ⅰ期與Ⅱ期，接受過手術(shù)治療者。本研究納入變量包括臨床分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期、年齡、病理分級(jí)、SEER特定原因死亡、SEER其他死因、生存時(shí)間和生存狀態(tài)，統(tǒng)計(jì)時(shí)間截至2017年12月底。本研究共納入207 404例接受過手術(shù)治療的Luminal A型早期乳腺癌病例進(jìn)行分析。

1.2 方法

根據(jù)是否接受輔助化療將患者分為化療組(13 789例)與未化療組(115 625例)，并根據(jù)不同臨床病理特征進(jìn)行亞組分型。本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。分類變量采用[n(%)]描述，比較采用χ2檢驗(yàn)，比較輔助化療組與未輔助化療組的人口學(xué)資料和臨床特征。采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)評(píng)估2組生存率的差異，繪制累積風(fēng)險(xiǎn)曲線。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于Luminal A型早期乳腺癌患者生存率較高(>50%), K-M生存分析缺乏中位生存時(shí)間，且生存分析曲線過于接近，難以區(qū)分，本研究采用K-M生存時(shí)間差異顯著性P值和累積風(fēng)險(xiǎn)曲線共同描述數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

化療組與未化療組的臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期、腫瘤長(zhǎng)徑T分期、年齡、病理分級(jí)情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 但2組性別分布情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1?；熃M與未化療組的生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1?；熃M患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線明顯高于未化療組，見圖1A。

臨床分期亞組分析顯示: ① 2組的0期、ⅠA期患者和ⅠB期患者的生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組0期、ⅠA期患者和ⅠB期患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線明顯高于未化療組。② 2組ⅡA期患者的生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。③ 化療組ⅡB期患者的生存時(shí)間與未化療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1; 化療組ⅡB期患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線低于未化療組，見圖1B。

腫瘤長(zhǎng)徑T分期亞組分析顯示: ① 2組的T0～T1期、T2期患者的生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組T0～T1期、T2期患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線明顯高于未化療組。② 2組T3期患者的生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

年齡亞組分析顯示: 2組的不同年齡段患者的生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組不同年齡段患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線均明顯高于未化療組。

病理分級(jí)亞組分析顯示: 2組的不同病理分級(jí)患者的生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組不同病理分級(jí)患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線均明顯高于未化療組。

性別亞組分析顯示: ① 2組的男性患者生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。② 2組的女性患者生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組女性患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線明顯高于未化療組。

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期亞組分析顯示: ① 2組的N0期、N1mi期患者生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組N0期、N1mi期患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線均明顯高于未化療組, N1mi期患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線見圖1C。② 2組的N1a、N1b、N1c期患者生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組N1a、N1b、N1c期患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線明顯低于未化療組，見圖1D。

表1 2組人口學(xué)資料、臨床特征及其K-M生存分析結(jié)果[n(%)]

A: 整體累積風(fēng)險(xiǎn)曲線; B: ⅡB期患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線; C: N1mi期患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線; D: N1a、N1b、N1c期患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線。

3 討 論

相關(guān)研究[9]提出，對(duì)于早期乳腺癌患者來說，術(shù)前輔助化療(新輔助化療)除在提高保乳手術(shù)比率方面有一定優(yōu)勢(shì)外，在整體生存(OS)、無瘤生存(OFS)以及術(shù)后局部復(fù)發(fā)(LRR)方面均與術(shù)后輔助化療組無顯著差異，因此無需單獨(dú)研究術(shù)前和術(shù)后輔助化療對(duì)Luminal A早期乳腺癌療效的影響。乳腺癌患者的腫瘤分型和診斷時(shí)的臨床分級(jí)在不同種族之間有很大差異，但不同種族的乳腺癌患者采用同一方案治療時(shí)是否有顯著差異尚少有報(bào)道，故本研究未考慮種族因素對(duì)診斷結(jié)果的影響[10]。

化療不良反應(yīng)與輔助化療有關(guān)，短期和長(zhǎng)期的不良反應(yīng)會(huì)影響部分化療患者，增加患者額外的醫(yī)療費(fèi)用，降低健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)?；熎陂g發(fā)生的短期不良反應(yīng)通常是暫時(shí)和可逆的，最常見的有惡心、嘔吐、口腔酸痛、腹瀉、疲倦、脫發(fā)和血液指標(biāo)(如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白等)暫時(shí)降低等。長(zhǎng)期的不良反應(yīng)，如心臟損害以及白血病風(fēng)險(xiǎn)小幅增加等都是不可逆的。雖然化療可以防止一些患者復(fù)發(fā)，但并非所有早期乳腺癌女性都會(huì)受益，許多女性在未化療的10年中并沒有復(fù)發(fā)。這一現(xiàn)象給臨床醫(yī)生評(píng)估預(yù)后和決定早期乳腺癌女性是否進(jìn)行輔助化療方面帶來了相當(dāng)大的挑戰(zhàn)[11-12]。值得注意的是，雖然ER陽(yáng)性乳腺癌患者應(yīng)用內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療后取得了不錯(cuò)的療效，但也有相當(dāng)一部分患者治療過度[12]。

研究[13]顯示, ER陽(yáng)性乳腺癌患者并不能從蒽環(huán)類藥物中獲益，在內(nèi)分泌治療中可有較大獲益。薈萃分析[14-17]發(fā)現(xiàn), ER陽(yáng)性且HER-2陰性的早期乳腺癌患者不能從含紫杉類藥物的化療方案中獲益。上述研究進(jìn)一步表明, Luminal A型乳腺癌對(duì)化療的反應(yīng)較差，其化療方案的制訂取決于疾病對(duì)化療的反應(yīng)性與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

目前，越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)細(xì)化了ER陽(yáng)性HER-2陰性乳腺癌這一亞群患者的治療方法，從而幫助臨床醫(yī)生找到更適合患者的治療方案。荷蘭癌癥研究所開發(fā)的70-基因芯片法已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市, 21基因檢測(cè)技術(shù)在輔助治療中的應(yīng)用也已經(jīng)被2008年NCCN指南所推薦。但這些新技術(shù)的價(jià)值還有待進(jìn)一步證實(shí)，而高昂的檢測(cè)費(fèi)用也導(dǎo)致了其在發(fā)展中國(guó)家使用受限。目前, Luminal A型早期乳腺癌患者的化療指征尚缺乏明確的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[14]。

本研究結(jié)果表明, Luminal A型早期乳腺癌患者總體預(yù)后良好，但對(duì)化療不敏感，接受化療可能弊大于利，化療可能縮短患者生存期，增高累積生存風(fēng)險(xiǎn)，與DIESSNER J等[18]研究結(jié)果一致，其認(rèn)為L(zhǎng)uminal A型乳腺癌因其低增殖率對(duì)化療的反應(yīng)不佳。本研究還發(fā)現(xiàn)，患者性別、年齡、種族、病理類型及病理分級(jí)這些因素對(duì)Luminal A型早期乳腺癌化療決策影響不大，而臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期對(duì)化療決策具有一定影響。當(dāng)患者處于ⅡB期或腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移時(shí)(N1mi期除外)，化療才開始顯示出有限的療效。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)處于N1mi期階段有可能作為L(zhǎng)uminal A型早期乳腺癌患者免除輔助化療的臨床指征，這可以減輕過度治療對(duì)患者造成的損害，并減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，當(dāng)然，這還需要繼續(xù)開展臨床與基因分析的聯(lián)合研究來證實(shí)。相關(guān)研究[8]發(fā)現(xiàn), Luminal A型乳腺癌患者中可能不需要化療的女性患者群體，有可能擴(kuò)大到臨床高風(fēng)險(xiǎn)的群體(淋巴結(jié)陽(yáng)性或腫瘤長(zhǎng)徑大于3 cm), 與本研究結(jié)論一致。

綜上所述, SEER數(shù)據(jù)庫(kù)大樣本分析結(jié)果提示，在缺乏多基因檢測(cè)結(jié)果的情況下，臨床可考慮將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1mi期納入Luminal A型早期乳腺癌患者免除輔助化療的參考指標(biāo)。