原發(fā)性高血壓病合并亞臨床靶器官損傷患者血壓晝夜節(jié)律特點(diǎn)及短期血壓變異性與亞臨床靶器官損傷的關(guān)系研究

王亞娟，詹小娜，富麗娟，張明明，徐世瑩，高蕾

血壓作為人體的一項(xiàng)動態(tài)生理參數(shù)，其數(shù)值始終處于動態(tài)變化中，并受環(huán)境、行為、神經(jīng)反射及內(nèi)分泌等多重因素影響，基于血壓的這一特點(diǎn)，早在20世紀(jì)80年代就有學(xué)者提出了血壓變異性（blood pressure variability，BPV）的概念，并按照血壓變異時(shí)間長短將其分為短期BPV（24 h內(nèi)的血壓變化）、中期BPV（數(shù)日的血壓變化）及長期BPV（數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年的血壓變化）［1］。生理性的BPV（如24 h血壓晝夜變化）是機(jī)體為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而做出的重要調(diào)節(jié)反應(yīng)，而正常血壓晝夜節(jié)律的消失及短期BPV的增高通常提示高血壓患者存在交感神經(jīng)的過度激活及壓力感受器反射功能的受損。24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）是診斷高血壓的重要手段之一，同時(shí)也是檢測高血壓患者血壓晝夜節(jié)律變化及短期BPV的重要方法之一。與普通的臨床血壓測量相比，24 h ABPM能夠提供更多的有關(guān)血壓水平的參數(shù)，其中24 h收縮壓（systolic pressure，SBP）/舒張壓（diastolic pressure，DBP） 標(biāo) 準(zhǔn) 差（standard deviations，SD）、變異系數(shù)（coefficients of variation，CV）、加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差（weighted standard deviation，WSD）、實(shí)際變異均值（average real variability，ARV）等是臨床上最常用的反映短期BPV的指標(biāo)。而左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）、尿微量白蛋白與尿肌酐比值增高、腎小球?yàn)V過率降低及脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）增快是國內(nèi)外多個(gè)高血壓指南推薦的評價(jià)高血壓患者亞臨床靶器官損傷（target organ damage，TOD）的重要指標(biāo)，并為高血壓患者危險(xiǎn)分層提供重要依據(jù)［2］。國外多項(xiàng)研究顯示，高血壓患者正常的血壓晝夜節(jié)律的消失及短期BPV增高與TOD密切相關(guān)［1，3］，并與不良心血管預(yù)后密切相關(guān)［4-6］。而目前國內(nèi)有關(guān)原發(fā)性高血壓病患者BPV與多重TOD之間關(guān)系的研究有限。本研究旨在探討原發(fā)性高血壓病合并亞臨床TOD患者血壓晝夜節(jié)律特點(diǎn)及短期BPV與亞臨床TOD的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究。選取2017年1月—2018年1月在北京市垂楊柳醫(yī)院心內(nèi)科住院的原發(fā)性高血壓病患者212例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國高血壓防治指南2010》［2］中原發(fā)性高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）證實(shí)或可疑的繼發(fā)性高血壓患者；（2）既往有明確診斷的心腦血管疾病或腎臟疾病患者；（3）不能配合完成24 h ABPM的患者。按照患者是否合并亞臨床TOD將其分為合并亞臨床TOD組112例和未合并亞臨床TOD組100例。本研究獲得北京市垂楊柳醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙情況（連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上定義為吸煙）、糖尿病發(fā)生情況、血脂異常發(fā)生情況、降壓治療情況。

1.2.2 血壓檢測及血壓晝夜節(jié)律、短期BPV參數(shù)計(jì)算 所有患者住院期間接受24 h ABPM，采用美國偉倫7100型無創(chuàng)便攜式動態(tài)血壓監(jiān)測儀進(jìn)行監(jiān)測。采樣間隔：日間（6：00～22：00）每隔20 min自動測壓，夜間（22：00～次日6：00）每隔30 min自動測壓，囑患者保持日?；顒?，避免劇烈運(yùn)動。有效數(shù)據(jù)定義為24 h檢測的有效讀數(shù)＞85%。記錄24 h平均SBP、24 h平均DBP、日間平均SBP、日間平均DBP、夜間平均SBP、夜間平均DBP，并按照以下方法計(jì)算血壓晝夜節(jié)律及短期BPV參數(shù)。

1.2.3 亞臨床TOD診斷標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)指標(biāo)檢測 本研究中亞臨床TOD的評價(jià)指標(biāo)包括LVH、腎功能損傷或動脈僵硬度增加，符合其中一項(xiàng)即可診斷為亞臨床TOD。其中LVH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI） ≥ 125 g/m2（ 男性）或≥110 g/m2（女性）［8］，采用美國飛利浦公司生產(chǎn)的EPIQ 7C超聲心動儀測量每例患者的左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVDD）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWD）和室間隔厚度（interventricular septal depth，IVSD），并采用Devereux公式計(jì)算左心室質(zhì)量（left ventricular mass，LVM），進(jìn)而計(jì)算LVMI，LVMI=LVM/體表面積。腎功能損傷定義為尿微量白蛋白與尿肌酐比值增高（＞30 mg/g）或估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降，即eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1。本研究采用比濁法測定患者尿微量白蛋白與尿肌酐比值，根據(jù)中國人膳食修正的腎病方程式計(jì)算eGFR［9］。動脈僵硬度增加定義為頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cf-PWV）＞ 10.0 m/s［10］，本研究采用法國Complior動脈硬化檢測儀測定cf-PWV。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 112例合并亞臨床TOD的患者中，合并LVH 58例（51.8%），合并腎功能損傷50例（44.6%，包括尿微量白蛋白與尿肌酐比值增高34例、eGFR降低28例），合并動脈僵硬度增加60例（53.6%）；存在1個(gè)以上亞臨床TOD 70例（62.5%）。兩組患者性別、年齡、BMI、24 h平均DBP、日間平均DBP、夜間平均DBP及吸煙、糖尿病、血脂異常、降壓治療者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；合并亞臨床TOD組患者24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間平均SBP、LVMI、尿微量白蛋白與尿肌酐比值高于未合并亞臨床TOD組，eGFR低于未合并亞臨床TOD組，cf-PWV快于未合并亞臨床TOD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料、血壓、亞臨床TOD相關(guān)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general data，blood pressure and subclinical TOD related indexes between the two groups

2.2 兩組患者血壓晝夜節(jié)律比較 合并亞臨床TOD組患者表現(xiàn)為非勺型血壓模式，未合并亞臨床TOD組患者表現(xiàn)為勺型血壓模式。合并亞臨床TOD組患者夜間SBP下降率低于未合并亞臨床TOD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者夜間DBP下降率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血壓晝夜節(jié)律比較（±s，%）Table 2 Comparison of circadian rhythm of blood pressure between the two groups

表2 兩組患者血壓晝夜節(jié)律比較（±s，%）Table 2 Comparison of circadian rhythm of blood pressure between the two groups

組別 例數(shù) 夜間SBP下降率 夜間DBP下降率未合并亞臨床TOD組 100 11.1±7.1 10.1±8.1合并亞臨床TOD組 112 7.6±6.7 8.3±7.5 t值 3.693 1.728 P值 ＜0.001 0.085

2.3 兩組患者短期BPV參數(shù)比較 合并亞臨床TOD組患者24 h SBP SD、日間SBP SD、夜間SBP SD、24 h SBP CV、日間SBP CV、SBP WSD、SBP ARV大于未合并亞臨床TOD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者24 h DBP SD、日間DBP SD、夜間DBP SD、24 h DBP CV、日間DBP CV、夜間SBP CV、夜間DBP CV、DBP WSD、DBP ARV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者短期BPV參數(shù)比較（±s）Table 3 Comparison of short-term BPV parameters between the two groups

表3 兩組患者短期BPV參數(shù)比較（±s）Table 3 Comparison of short-term BPV parameters between the two groups

注：BPV=血壓變異性，SD=標(biāo)準(zhǔn)差，CV=變異系數(shù)，WSD=加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差，ARV=實(shí)際變異均值

T O D組（n=1 0 0）合并亞臨床T O D組（n=1 1 2）t值P值2 4 h S B P S D 1 3.2±3.4 1 5.6±4.7 4.1 9 7 ＜0.0 0 1 2 4 h D B P S D 1 1.4±3.7 1 1.1±3.4 0.5 0 5 0.6 1 4日間S B P S D 1 0.7±3.6 1 5.2±4.9 7.4 9 7 ＜0.0 0 1日間D B P S D 9.3±3.4 9.6±3.4 0.5 9 6 0.5 5 2夜間S B P S D 1 1.0±3.2 1 2.2±4.9 2.0 8 8 0.0 3 8夜間D B P S D 9.1±2.7 9.0±3.2 0.2 7 3 0.7 8 5 2 4 h S B P C V 1 0.8±3.5 1 1.9±3.2 2.3 2 3 0.0 2 1 2 4 h D B P C V 1 4.2±3.7 1 3.6±3.6 1.2 0 8 0.2 2 8日間S B P C V 9.0±2.8 1 0.8±3.3 4.3 4 7 ＜0.0 0 1日間D B P C V 1 1.0±4.0 1 1.3±3.7 0.5 9 0 0.5 5 6夜間S B P C V 9.5±3.8 9.6±3.6 0.1 7 2 0.8 6 4夜間D B P C V 1 3.0±4.0 1 2.3±4.5 1.2 6 2 0.2 0 8 S B P W S D 1 1.0±3.6 1 4.1±4.6 5.4 9 4 ＜0.0 0 1 D B P W S D 9.1±4.0 9.7±3.4 1.1 9 7 0.2 3 2 S B P A R V 9.0±1.9 9.7±3.4 2.0 2 2 0.0 4 4 D B P A R V 8.3±2.1 8.0±1.9 1.1 6 5 0.2 4 5 B P V參數(shù) 未合并亞臨床

2.4 原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間平均SBP、夜間SBP下降率、24 h SBP SD、日間SBP SD、夜間SBP SD、24 h SBP CV、日間SBP CV、SBP WSD、SBP ARV為自變量（賦值：均為實(shí)測值），患者是否合并亞臨床TOD為因變量（賦值：是=1，否=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間SBP下降率是原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD的影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of subclinical TOD in patients with essential hypertension

3 討論

動脈壓作為一個(gè)連續(xù)的變量，在生理上表現(xiàn)為明顯的振蕩。在高血壓人群中這種血壓波動常更加明顯，并作為獨(dú)立于血壓絕對值之外的另一類血壓變化參數(shù)而受到人們的廣泛關(guān)注。近年有多項(xiàng)研究證實(shí)，部分BPV參數(shù)增高對高血壓患者不良心血管預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值［11-14］，另外一些研究甚至提出改善高血壓患者的BPV有可能成為高血壓治療的一個(gè)新靶點(diǎn)［15］。但目前對于高血壓患者而言，BPV增高與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的因果聯(lián)系尚不明確，因此是否需要將BPV的檢測作為常規(guī)檢查及其臨床意義尚不確定。另外，高血壓所致的TOD是高血壓患者發(fā)生心血管事件的病理基礎(chǔ)，早期干預(yù)及控制TOD有助于改善患者預(yù)后。國外多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，短期BPV增高與高血壓患者發(fā)生TOD相關(guān)［16-21］，而國內(nèi)相關(guān)研究較少。因此本研究旨在探討原發(fā)性高血壓病合并亞臨床TOD患者血壓晝夜節(jié)律特點(diǎn)及短期BPV與亞臨床TOD的關(guān)系，希望能為高血壓患者的診治提供新的依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示：合并亞臨床TOD組患者表現(xiàn)為非勺型血壓模式，未合并亞臨床TOD組患者表現(xiàn)為勺型血壓模式；且合并亞臨床TOD組患者夜間SBP下降率低于未合并亞臨床TOD組；提示正常血壓晝夜節(jié)律的消失可能與原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD有關(guān)。而KILIC等［22］分析了血壓正常人群血壓晝夜節(jié)律異常與TOD之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，呈非勺型血壓模式的受試者的LVMI、cPWV、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion，UAE）明顯高于勺型血壓模式者。這些結(jié)果表明，血壓晝夜節(jié)律異常對TOD的影響可能是獨(dú)立于血壓水平增高之外的。

本研究結(jié)果顯示，合并亞臨床TOD組患者24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間平均SBP高于未合并亞臨床TOD組，提示SBP平均值升高可能與原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD有關(guān)。另外，合并亞臨床TOD組患者24 h SBP SD、日間SBP SD、夜間SBP SD、24 h SBP CV、日間SBP CV、SBP WSD、SBP ARV均大于未合并亞臨床TOD組；提示SBP變異性的增高亦可能與原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD有關(guān)，但亦可能僅反映了原發(fā)性高血壓病合并亞臨床TOD患者SBP平均值增高的機(jī)制與短期BPV增高的機(jī)制相同，因此不能為短期BPV在原發(fā)性高血壓病患者亞臨床TOD的發(fā)生、發(fā)展或消退中的預(yù)測價(jià)值提供確切信息，也無法確定短期BPV與亞臨床TOD之間的因果關(guān)系。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，24 h平均SBP、日間平均SBP、夜間SBP下降率是原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD的影響因素，而尚未發(fā)現(xiàn)短期BPV參數(shù)是原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD的影響因素，提示血壓絕對值，特別是24 h平均SBP絕對值與其亞臨床TOD關(guān)系更密切。這一結(jié)論與上述研究結(jié)果［16-21］不同，考慮可能與選用的BPV參數(shù)不同、BPV參數(shù)的計(jì)算及統(tǒng)計(jì)方法不同及樣本量的差異等因素有關(guān)，而目前對于BPV參數(shù)還缺乏統(tǒng)一的測量方法及標(biāo)準(zhǔn)，這可能也是導(dǎo)致目前結(jié)論不一致的原因之一。但ASAYAMA等［23］在一項(xiàng)有關(guān)BPV在心血管危險(xiǎn)分層中作用的研究指出，目前可用的BPV參數(shù)包括晨峰血壓在內(nèi)，均不能實(shí)質(zhì)性地重新定義高血壓患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)狀況，因此在對高血壓患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層及管理時(shí)，應(yīng)該更注重目前通過藥物及非藥物手段可以控制的動脈壓絕對值，而不是目前還處于臨床研究階段的BPV。而2018年歐洲高血壓管理指南［24］也強(qiáng)調(diào)，血壓控制仍是重點(diǎn)，而BPV僅在某些研究領(lǐng)域具有一定價(jià)值，或在某些特殊情況下能提供一些補(bǔ)充信息而已。

本研究尚存在一定局限性：首先，本研究為橫斷面研究，尚未發(fā)現(xiàn)短期BPV與原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD有關(guān)，不能為短期BPV在其亞臨床TOD的發(fā)生、發(fā)展或消退中的預(yù)測價(jià)值提供信息。其次，本研究中的部分患者同時(shí)合并糖尿病、血脂異常等，這可能會對短期BPV與原發(fā)性高血壓病患者合并亞臨床TOD之間關(guān)系的分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，原發(fā)性高血壓病合并亞臨床TOD患者的24 h血壓晝夜節(jié)律受損，同時(shí)伴有短期BPV增高；本研究尚未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病患者短期BPV與其合并亞臨床TOD有關(guān)。

作者貢獻(xiàn)：王亞娟、詹小娜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、論文與英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；王亞娟、富麗娟、張明明、徐世瑩、高蕾進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；王亞娟進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文。

本文無利益沖突。