原發(fā)性胸骨腫瘤的臨床診治進展

唐戀莎，何文博，陳楠，周健，王子淮，劉繼彥，林鋒

胸骨腫瘤是一種臨床少見的胸壁腫瘤，發(fā)病率不到骨腫瘤的1%，約占胸壁腫瘤的15%[1],包括原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤兩大類。臨床上原發(fā)性胸骨腫瘤類型眾多，其中最常見的惡性腫瘤是軟骨肉瘤，最常見的良性腫瘤為內(nèi)生軟骨瘤[2]。根據(jù)腫瘤生物學行為，原發(fā)性胸骨腫瘤又可以分為實體腫瘤類和小細胞類兩大類[2]，前者主要包括軟骨肉瘤、骨肉瘤、纖維瘤等，除骨肉瘤以外其他腫瘤均以局部病變?yōu)橹?；后者主要包括漿細胞瘤、Ewing肉瘤、淋巴瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤等，這些都是以全身表現(xiàn)為主的腫瘤，治療以有選擇地局部控制為主。近年來，隨著醫(yī)療診治水平的提高，特別是3D打印技術和新型人工材料的應用，極大促進了的胸壁外科的發(fā)展，現(xiàn)就目前國內(nèi)外關于原發(fā)性胸骨腫瘤的臨床診治進展進行綜述。

1 原發(fā)性胸骨腫瘤的病理分類

1.1 原發(fā)性胸骨良性腫瘤

1.1.1 胸骨軟骨瘤 良性胸骨腫瘤中最常見的是內(nèi)生軟骨瘤[3]。男女發(fā)病率基本相同，發(fā)病年齡通常在20～30歲，臨床表現(xiàn)為沿著胸壁前部緩慢增大的無痛腫塊。影像學可表現(xiàn)為起源于骨髓質的生長緩慢、膨脹性、溶骨性腫塊，可能伴有基質礦化，包括點狀鈣化和皮質的扇形骨內(nèi)膜。當CT或X線片未見鈣化時，MRI可出現(xiàn)分葉狀腫塊內(nèi)含透明軟骨的典型表現(xiàn)[1]。大體上，腫瘤由融合的藍色、半透明的透明軟骨團組成，有明顯的小葉排列。

1.1.2 巨細胞瘤 巨細胞瘤(Giant cell tumor,GCT)是一種起源于間充質的腫瘤，以多核巨細胞增殖為特征。GCT占所有原發(fā)性骨腫瘤的5%～10%，占所有良性骨腫瘤的20%。大多發(fā)生在年輕人中，年齡30～40歲。原發(fā)性胸骨GCT最早由Astley Cooper等于1818年報道,非常罕見[4]。到目前為止，文獻中只發(fā)表了11例原發(fā)性胸骨GCT病例報告[5]。臨床表現(xiàn)為胸前區(qū)輕中度疼痛。影像學特征為偏心性溶解伴皮質破壞的溶骨性病變和軟組織腫脹[5-6]。多核巨細胞以及螺旋和卵圓形基質細胞的組織學形態(tài)有助于GCT的診斷。目前對于胸骨GCT的最佳手術治療方案并沒有達成共識，從單純刮除到廣泛刮除等各種干預措施都有。文獻報道指出手術方式的選擇應基于Campanacci分級系統(tǒng)[5]，建議CampanacciⅡ級(骨內(nèi)病變，皮質連續(xù)性喪失，皮質變薄)的胸骨GCT應廣泛刮除，而Ⅲ級病變(骨外病變，穿過皮層進入軟組織)可行胸骨次全切除術。放療對局部控制有效，藥物治療包括地諾單抗和二膦酸鹽類都取得了不錯的臨床療效[5]。

1.1.3 纖維瘤 原發(fā)性胸骨纖維瘤分為兩類：軟骨黏液樣纖維瘤和韌帶樣纖維瘤。原發(fā)性軟骨黏液樣纖維瘤(chondromyxoid fibroma,CMF)在良性骨腫瘤中少見，主要累及長骨，很少發(fā)生在胸骨。雖然它是良性腫瘤，但病理性骨折和功能障礙也可隨著腫瘤的增大而發(fā)生。目前報道的病例只有8例[7-8]，患者的年齡從17歲到63歲不等，主要癥狀是胸痛。CMF影像學上最常表現(xiàn)為邊界清晰、邊緣呈扇形的溶解性病變[7]。一些患者由于CT顯示有皮質破壞和擴張而被誤診為軟骨肉瘤或惡性軟骨腫瘤[9-10]。這可能是由于CMF是低度惡性的軟骨肉瘤，因此有低攝取18F-FDG的傾向[7]。而組織學上由于CMF存在核深染的多形性細胞及稀有的非典型細胞的軟骨樣成分，診斷也易與軟骨肉瘤混淆[11]。但若在黏液樣或軟骨樣小葉中檢測到高細胞外周區(qū)將有助于術前正確診斷CMF[9]。CMF的首選治療方法是無陽性切緣的完整腫瘤切除，放療可能會對局部腫瘤有控制作用，但也有輻射誘發(fā)惡性腫瘤的風險。

韌帶樣纖維瘤(desmoid-type fibromatosis,DF)的發(fā)病機制尚不清楚，但已經(jīng)提出內(nèi)分泌、創(chuàng)傷和遺傳等原因[12]。組織學上表現(xiàn)為成纖維細胞嵌入致密的膠原基質中，細胞核被拉長但無有絲分裂[13]。這種侵襲性良性病變可表現(xiàn)為疼痛和腫脹或病理性骨折[13]。無陽性切緣的完全切除腫瘤是目前治療DF的主要方法。復發(fā)率很高,從29%～54%[12]。其他治療方法，包括放療、化療、c-AMP調節(jié)、雌激素和前列腺素抑制，臨床療效也可觀[12]。

1.1.4 血管瘤 血管瘤是一種良性的常見于軟組織的錯構瘤性血管畸形，通常為海綿狀[14]。骨性血管瘤極其罕見，通常累及顱骨和脊椎[1]。胸骨血管瘤更為罕見，文獻中僅有零星病例報道[14-15]。常見的臨床特征是間歇性胸痛和胸骨上突出的腫物。X線表現(xiàn)為由病變產(chǎn)生的反應性毛刺[14]，CT上表現(xiàn)為邊界清晰、透亮的病變，其中心有增厚的小梁，成“輻輪狀或蜂窩狀”[1]。有文獻指出葡萄糖轉運蛋白(GLUT-1)在血管瘤的所有時相都有發(fā)現(xiàn)，對血管瘤的診斷非常有幫助[16]。治療主要采取手術切除的方式，因血管瘤的復發(fā)率相對較高，腫瘤應與鄰近的胸骨組織一起切除[15]。

1.1.5 動脈瘤樣骨囊腫 動脈瘤性骨囊腫(Aneurysmal bone cyst,ABC)是一種少見的良性腫瘤，在骨腫瘤中的發(fā)生率為2.5%～5%[17]，是一種不斷擴大的局部侵襲性病變。ABC最常見的部位是長骨干骺端和椎骨,目前只有少量發(fā)生在胸骨的病例報道[17-19]。發(fā)病機制可能為血管異常[20]，例如某種動靜脈吻合。這種吻合的血流動力學導致骨侵蝕和骨吸收，形成一個錯綜復雜的血管通道。組織學特征是囊狀血管腔充滿自由流動的血液，而囊壁由纖維組織和骨組成[19]。ABC通常伴有或繼發(fā)于其他內(nèi)在骨損傷，最常見的為骨巨細胞瘤。如果可行，完全手術切除被認為是這些患者的最佳治療方法。放療也可作為一種選擇。

1.2 原發(fā)性胸骨惡性腫瘤

1.2.1 軟骨肉瘤 軟骨肉瘤是胸骨最常見的惡性原發(fā)性腫瘤[21]，通常在4～60歲時出現(xiàn)，男性中更為常見(男∶女為2∶1)[1]。臨床上，胸骨軟骨肉瘤通常表現(xiàn)為生長緩慢的無痛性腫塊。鏡下表現(xiàn)不一，從軟骨樣變到多核不典型惡變均有，還可伴有黏液樣改變、鈣化或骨化[22]。在胸片上，點狀或“環(huán)和弧”鈣化的存在提示軟骨基質，而鈣化分布呈周邊狀。在CT上，腫瘤可以是髓內(nèi)的或皮質旁的。腫瘤導致皮質破壞，并伴有大的分葉狀軟組織成分，其中還有軟骨鈣化。出現(xiàn)快速增大和較大的軟組織成分傾向于軟骨肉瘤[23]。軟骨肉瘤可通過廣泛手術切除而治愈，且手術并發(fā)癥很少。由于軟骨肉瘤血管稀少、有絲分裂速度慢，對化療和放療不敏感[23]。

1.2.2 骨肉瘤 胸骨骨肉瘤很少見，僅占所有骨肉瘤的0.08%[24]。青少年和青壯年多發(fā)，只有少數(shù)超過40歲發(fā)病，患者多有放射史、纖維異常增生、慢性骨髓炎、軟骨瘤、良性軟骨瘤或中樞性骨髓炎[25]。臨床表現(xiàn)為疼痛并逐漸增大的腫塊。也可無癥狀且進展緩慢[26]。典型的影像學表現(xiàn)是溶骨性滲透性骨破壞，表現(xiàn)為不均勻的軟組織，其骨樣基質的特征是呈中心分布的無定形的云狀鈣化[1,25]。治療同其他部位骨肉瘤，局部控制是治療的主要基礎，因此，手術需要全切或行切緣清晰的胸骨次全切除術。完整切除腫瘤加化療是首選治療方案[25]。有報道稱胸骨骨肉瘤預后較差[1]，但Vieweg等[27]報道手術和化療后的5年生存率為15%，也有報道胸骨骨肉瘤可以通過整塊切除和化療治愈[25]。

1.2.3 漿細胞瘤與多發(fā)性骨髓瘤 孤立性骨漿細胞瘤(solitary bone plasmacytoma,SBP)是指與漿細胞骨髓瘤相同的單克隆性漿細胞局部聚集，表現(xiàn)為局限性骨生長。SBP在細胞學、免疫表型和遺傳學上與多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)所見相同[28]。 MM表現(xiàn)為骨髓中的多灶性漿細胞增生，并產(chǎn)生過多的免疫球蛋白浸潤到骨中。胸骨SBP與MM均少見。報道稱SBP的平均發(fā)病年齡比MM小約10歲，中位年齡為55歲。男∶女約為2∶1[29]。SBP通過侵蝕松質骨和皮質骨,可能出現(xiàn)病理性骨折或骨骼疼痛[28],在影像學檢查中通常表現(xiàn)為溶骨性擴張性病變或典型的“打孔”溶解性病變[29]。腫瘤通常破壞多處皮質并侵犯軟組織[30]。胸骨骨髓瘤病變通常是擴張性的，并引起皮質破壞和氣球樣變，病變存在分葉狀的軟組織成分，不伴有基質鈣化[1]。SBP被認為是MM的先兆，SBP患者進展為MM的中位時間大約為2～4年，但目前沒有明確的不良預后因素可以預測進展。放療是SBP的首選治療方法，是否采用廣泛切除手術治療仍存在爭議[28]。沒有臨床證據(jù)表明輔助或預防性化療可以阻止MM的最終發(fā)展。大約55%的SPB患者在成功治療后的10年內(nèi)發(fā)展為MM，10%的患者在不同部位出現(xiàn)局部復發(fā)或孤立的漿細胞瘤[28]。

1.2.4 Ewing肉瘤 Ewing肉瘤是小圓形細胞的低分化的惡性腫瘤，被稱為阿斯金瘤或原始神經(jīng)內(nèi)分泌瘤[1]。它是一種侵襲性溶骨腫瘤，最常出現(xiàn)在兒童和青少年中[31]，男性更易發(fā)病[32]。臨床上常以疼痛和腫脹為首發(fā)表現(xiàn)；在長骨(60%)和扁骨(40%)中發(fā)生的概率基本相當[1]。原發(fā)性胸骨Ewing肉瘤極為少見，目前文獻報道的病例數(shù)總共不超過10例[33]。Ewing肉瘤易轉移，約1/4的患者在發(fā)病時腫瘤已擴散到肺部、骨骼和淋巴結。CT顯示受累骨質有溶骨性滲透性破壞，也可顯示膨脹性或存在皮質破壞和侵襲性骨膜反應。此外，Ewing肉瘤含有的軟組織成分與骨質破壞程度并不成比例[34-35]。化療后手術切除或放療是主要的治療方法[34]。治療后5年生存率為60%～80%[33]。

1.2.5 淋巴瘤 彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)屬于非霍奇金淋巴瘤，是原發(fā)性骨淋巴瘤最常見的組織學類型[36]。基于目前的文獻報道[37]，手術治療一般用于最初確診的病理活檢。目前化療加利妥昔單抗被認為是CD20陽性DLBCL的一線治療方法。接受放化療的患者與單純接受化療的患者相比預后更好[36]。

目前有12篇關于胸骨霍奇金淋巴瘤的病例報道[38]。其中只有3例為孤立的原發(fā)性胸骨受累，3例患者累及其他骨骼部位，有9例累及淋巴結。男女發(fā)病率基本無差別，平均發(fā)病年齡29歲。組織學類型上，結節(jié)硬化型是最常見的亞型，占62.5%，混合細胞型占27.5%。初診誤診率達41.67%，最常見的誤診診斷是肺結核?；熂臃暖熓亲畛Ｒ姷闹委煼椒?50%)，其次是單獨化療(41.67%)。所有患者在治療后都獲得完全緩解。

2 原發(fā)性胸骨腫瘤的診斷

診斷胸骨腫瘤的方法主要為影像學診斷和病理組織活檢以確定具體類型。胸骨正側位平片在胸骨腫瘤診斷中的作用有限，在區(qū)分胸內(nèi)和胸外病變方面可能有所幫助。評估胸骨腫塊的首選方法是CT[1]。高分辨率CT有助于評估原發(fā)性腫瘤的范圍，尤其是胸內(nèi)病變及縱隔侵犯。MRI能準確顯示骨侵犯和縱隔侵犯的程度。在評估腫瘤的骨外擴散情況及其與周圍結構的關系方面具有互補作用。SPECT及PET/CT[39]在檢測骨轉移方面及評估全身或區(qū)域病變更有優(yōu)勢。不僅可為原發(fā)灶和轉移灶的診斷提供信息，還可為新輔助化療的組織學療效和預后提供信息。對骨肉瘤，甚至繼發(fā)于纖維異常增生的骨肉瘤有一定的診斷價值。胸骨軟骨瘤、纖維瘤、巨細胞瘤、軟骨肉瘤、血管瘤、骨肉瘤、漿細胞/骨髓瘤、淋巴瘤、Ewing肉瘤如前述都有典型的影像學特征。

影像引導下的穿刺活檢可用于診斷。因原發(fā)腫瘤多為淋巴或肉瘤來源，且組織量少，針吸活檢難以區(qū)分原發(fā)性胸骨腫瘤類型，但可診斷轉移癌。術中開放活檢被認為是獲得充分的組織學評估材料的最合適的方法[25]。

3 原發(fā)性胸骨腫瘤的治療

不同病理類型的胸骨腫瘤治療方式不同。軟骨肉瘤、軟骨瘤、惡性纖維組織細胞瘤、巨細胞瘤、血管瘤、動脈瘤樣骨囊腫以手術切除為宜；胸骨轉移瘤也可手術；骨肉瘤宜選擇化療加手術，漿細胞瘤/骨髓瘤、淋巴瘤、 Ewing 肉瘤以非手術治療(放療、化療)為主。

3.1 外科手術

手術是大部分胸骨腫瘤的首選治療方案，目的是切除所有邊界清晰的腫瘤。切除時應距離胸骨腫瘤邊緣至少3 cm[40-41]。除非腫瘤累及整個胸骨，否則都應盡力保留部分胸骨及其附著物至剩余的肋骨。如果腫瘤位于胸骨下部，通?？梢员Ａ羧炕虿糠中毓潜?。累及胸骨上段的腫瘤通常需要切除胸骨柄、胸骨體以及鄰近的肋軟骨[42]。

胸骨腫瘤切除后需要對切除后的胸壁缺損進行修補重建。若缺損面積小，如少部分胸骨體或胸骨柄的切除，在不影響胸廓穩(wěn)定性的情況下，直接縫合或軟組織覆蓋就可獲得較好療效；若缺損面積超過5 cm×5 cm，則需要自體或人工材料修補[43]。理想的重建材料應滿足以下要求[40,42,44]：①硬度和穩(wěn)定性高，防止胸壁漂??；②良好的組織相容性，在體內(nèi)保存時間長，無免疫排斥反應；③容易切割、成型和固定；④易消毒；⑤X線可透射。目前主要分為自體、異體組織和人工材料三類。

自體胸壁重建材料包括肋骨、髂骨、腓骨、筋膜、肌瓣和乳房(女性)[45]。肌肉是覆蓋全層胸壁缺損的首選軟組織。肌瓣可以通過帶蒂肌肉或游離肌肉修補胸壁缺損。隨著血運重建、細胞再生以及天然成骨細胞和破骨細胞的植入，它們完全整合到患者的體壁中。其中背闊肌、胸大肌、腹直肌、前鋸肌、外斜肌、下腹壁穿支皮瓣、膈肌、大網(wǎng)膜股外側肌皮瓣等都是可用的選擇[46]。雖然自體組織沒有免疫排斥的風險，但獲取自體組織手術創(chuàng)傷大，也增加了手術難度和時間，患者的風險和不良反應[45]也相應增加。

異體胸壁重建材料主要指同種異體骨(異體胸骨、髂骨等)和異種組織(豬腸黏膜下層、牛心包等)[47]，前者更為常用。同種異體骨具有潛在的整合優(yōu)勢，它經(jīng)化學滅菌后冷凍至-70 ℃，纖溶酶活性喪失，免疫活性顯著降低，組織相容性好。深低溫不改變移植骨的力學性能，不損害骨誘導活性，不影響與宿主骨的結合[42]。異體骨自身沒有成骨能力，主要通過骨傳導和骨誘導作用使宿主和同種異體骨融合，并使患者能夠正常活動。這樣不僅能夠最大限度切除胸骨病變，而且在不增加創(chuàng)傷的情況下使骨更接近生理狀態(tài)。

人工胸壁重建材料包括軟材料和硬材料。軟材料主要指可吸收的聚乳酸網(wǎng)片(Vicryl)、聚二氧六環(huán)酮網(wǎng)片(PDS)和不可吸收的聚丙烯網(wǎng)片(Marlex)、聚酯網(wǎng)片(Prolene)、聚四氟乙烯網(wǎng)片(Gore-Tex)、發(fā)泡聚四氟乙烯網(wǎng)片(e-PTFE/Gore-Tex)、聚乙醇酸網(wǎng)片(Dexon)、滌綸(Invista)、硅橡膠、硅膠和尼龍。最常用的材料是Marlex[48]。Marlex和甲基丙烯酸甲酯夾層“三明治”式結構的使用最廣。甲基丙烯酸甲酯是一種假肢材料。它重量輕，成本低，可被X射線穿透[49]。這種組合最常見的并發(fā)癥之一是感染，據(jù)報道，使用Marlex網(wǎng)片的術后感染率為5%[45]。此外，甲基丙烯酸甲酯對液體是不滲透的，因此也與胸腔積液、疼痛、胸壁畸形有關[47]?？蓾B透性網(wǎng)片(如Prolene網(wǎng))允許胸腔積液從胸腔流向腹腔，有助于防止術后胸腔積液的形成；也允許結締組織向內(nèi)生長，使網(wǎng)片結合到體壁中，因此可以獲得更好的長期效果和感染抵抗力。但網(wǎng)片也有一些缺點。網(wǎng)片越大，就越難避免反常的呼吸運動。另外在感染的情況下，可對可滲透的網(wǎng)片使用抗生素，但非通透性的網(wǎng)片通常需要移除。當胸壁缺損較大時，需要使用人工合成的硬材料重建。包括鋼絲、鋼板、鈦板、鈦網(wǎng)、骨水泥、有機玻璃、3D打印鈦合金植入材料[45]。其中最常用的是鈦類材料。因為鈦與骨骼的硬度和彈性性能非常匹配，同時也具有高耐蝕性、低密度、高生物相容性[40]。鈦板易于成型和固定，胸椎穩(wěn)定性和美容效果都很好。此外，鈦網(wǎng)重建胸壁無需常規(guī)放置皮下引流管，皮下積液可經(jīng)胸導管流入胸腔[44]。最近3D打印技術定制的鈦假體被認為是重建胸壁的最佳選擇[47,49-50]。3D打印實現(xiàn)患者個體化的解剖定制，個體化建模使其易于插入和固定，從而縮短了手術時間。但3D打印有價格昂貴，開發(fā)時間長等缺點。

3.2 放療與化療

放療、化療僅對一部分胸骨腫瘤有效，包括骨肉瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、 Ewing 肉瘤以及胸骨轉移瘤。目前胸骨骨肉瘤的化療方案為順鉑和阿霉素的短期強化治療[51]。Ewing肉瘤對化療和放療均敏感，放療加VACD(長春新堿、放線菌素、環(huán)磷酰胺和阿霉素)輔助化療對局部非轉移性腫瘤患者效果較好，5年無復發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)為60%[51]。放療是骨漿細胞瘤的首選治療方法，患者接受放療加長春地辛、阿霉素和地塞米松化療后沒有復發(fā)或進展至多發(fā)性骨髓瘤傾向[29]。對淋巴瘤患者來說，霍奇金淋巴瘤采用ABVD(阿霉素、博萊霉素、長春花堿和達卡巴嗪)方案[38]，而非霍奇金淋巴瘤采用CHOP(環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長春新堿和醋酸潑尼松片)方案[36]。轉移瘤的治療則需要依據(jù)原發(fā)腫瘤的放化療原則實施。

4 預后

原發(fā)性胸骨腫瘤患者在接受完全切除手術后5年總生存率(overall survival，OS)為49%～98%[52]。Burt等[53]最早在1992報道了126例胸壁原發(fā)性骨和軟骨肉瘤患者的生存預測因素，包括腫瘤分級、有無肺轉移、切除不充分或無手術切除、局部復發(fā)等。其中兩個主要因素是腫瘤的分級和切除的完備性。高級別腫瘤和不完全切除是影響患者長期生存的不利因素。治療失敗的最常見原因是局部復發(fā)和肺轉移。雖然廣泛的手術切除被認為是一個重要的預后因素，但Gross等[54]卻認為手術切除的類型(廣泛性或邊緣性)對OS沒有顯著的影響。Gonfiotti等[55]遵循切緣距腫瘤3 cm邊際原則，患者5年生存率為61%，平均隨訪60.5個月，2例復發(fā)?，F(xiàn)在由于胸壁重建材料和技術的提高，許多機構傾向于更廣泛的胸壁腫瘤切除手術。Weyant等[56]比較了262例接受胸壁切除的患者硬質假體(Marlex+甲基丙烯酸甲酯夾層，n=112)、非硬質假體(Gore-Tex，n=97)和無假體重建(n=53)的術后效果發(fā)現(xiàn)，這3種重建技術的總體并發(fā)癥發(fā)生率沒有差別，然而與網(wǎng)片組相比，硬質假體組傷口并發(fā)癥(如血清腫、血腫和感染)的發(fā)生率略高(8.0%比3.1%，P<0.05)，假體取出率為4.3%，但兩種假體的取出率無顯著差異。有統(tǒng)計學意義的預測術后并發(fā)癥的因素是年齡和胸壁缺損的大小。因此對接受手術的患者來說，將腫瘤完整切除并修補缺損，術后再予以對癥支持治療，對患者的遠期預后起著極為關鍵的作用。

骨肉瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、Ewing肉瘤的治療方案以化療或放療為主，手術僅限于切開活檢、局部復發(fā)或姑息性治療，因此這些腫瘤的預后因素主要是放化療的組織學反應。漿細胞瘤生存預測最重要的因素是之后多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展，因此術前對于這些疾病的準確診斷就尤為重要。

5 小結

胸骨腫瘤需要早期明確病理類型才能精準治療。重建胸壁所需要的材料應該根據(jù)患者情況個性化考慮，力求簡單有效。新材料的不斷改進和治療技術的提高，將進一步改善胸骨腫瘤的治療效果。