安羅替尼對(duì)比多西他賽用于一線治療失敗后晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究

劉麗婭，朱穎，涂長(zhǎng)玲，江波

肺癌目前是全球發(fā)病率、死亡率最高的癌癥[1]，而且大部分(56%)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。目前對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的二線化療方案有培美曲賽、多西他賽、納武單抗、帕博利珠單抗及阿特珠單抗。研究顯示晚期NSCLC患者二線化療使用培美曲賽與多西他賽的療效相似，中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free surival，PFS)為3～4個(gè)月，總生存期(overall survival,OS)不超過(guò)10個(gè)月[3-5]。隨著免疫抑制劑的應(yīng)用，對(duì)晚期NSCLC患者進(jìn)行二線及以上化療有了新的選擇，但總體來(lái)說(shuō)免疫抑制劑目前仍存在優(yōu)勢(shì)人群有限及價(jià)格昂貴等問(wèn)題，因此仍需要積極探索有效的治療藥物以提高晚期NSCLC患者二線化療的效果?？寡苌伤幨侵委熗砥贜SCLC的有效藥物，其中安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)抗血管生成受體酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。ALTER0303研究表明，與安慰劑相比，安羅替尼能顯著提高NSCLC患者的中位PFS(5.4個(gè)月vs. 1.4個(gè)月)及中位OS(9.6個(gè)月vs. 6.3個(gè)月)，證實(shí)安羅替尼在晚期NSCLC的三線化療中能同時(shí)帶來(lái)OS和PFS的雙重獲益[6]，但目前關(guān)于安羅替尼應(yīng)用于晚期NSCLC二線化療的研究較少。本研究通過(guò)比較安羅替尼單藥或聯(lián)合多西他賽與多西他賽單用治療一線化療失敗后的晚期NSCLC的效果，以期探討安羅替尼單藥或聯(lián)合其他化療藥物用于二線治療晚期NSCLC的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2020年3月云南省腫瘤醫(yī)院干部醫(yī)療科收治的晚期NSCLC患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②ECOG體力評(píng)分0～2分；③預(yù)計(jì)生存期≥12周；④經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC；⑤臨床分期為ⅢA、ⅢB、ⅢC及Ⅳ期(本研究中ⅢA期指無(wú)手術(shù)或同步放化療指征的患者)，至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶；⑥一線治療失敗的患者(包括按RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為病情進(jìn)展及不能耐受一線治療不良反應(yīng)者)；⑦其他主要器官功能正常；⑧受試者自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理類(lèi)型為小細(xì)胞肺癌，包括小細(xì)胞癌與非小細(xì)胞癌混合的肺癌；②中央型有空腔的肺鱗癌或伴有咯血(>50 ml/d)的患者；③腫瘤侵犯血管或經(jīng)判斷后續(xù)治療期間有可能發(fā)生大咯血的患者；④存在任何出血體質(zhì)或跡象的患者；⑤有腦轉(zhuǎn)移癥狀的患者；⑥對(duì)研究藥物成分過(guò)敏者；⑦目前存在無(wú)法口服研究藥物的事件(如吞咽困難、慢性腹瀉、腸梗阻等)。將入組的患者根據(jù)臨床治療方案不同均分為3個(gè)治療組：安羅替尼組、多西他賽組及聯(lián)合組，3組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 治療方案 ①安羅替尼組：口服安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)12 mg，1次/d，連續(xù)服藥2周停1周為1個(gè)療程。②多西他賽組：靜脈滴注多西他賽(齊魯制藥廠)75～100 mg/m2，第1天，每3周1次；治療前1天開(kāi)始口服糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物地塞米松，4 mg/次，2次/d，連續(xù)治療3 d。③聯(lián)合組：口服安羅替尼12 mg，1次/d，連續(xù)服藥2周停1周；靜脈滴注多西他賽60～75 mg/m2，第1天，每3周1次；治療前一天開(kāi)始口服地賽米松，4 mg/次，2次/d，連續(xù)治療3 d。每2個(gè)療程對(duì)各組進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)，患者腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)即終止治療，化療總療程不超過(guò)6個(gè)周期。

表1 3組患者一般資料比較 [n=20,例(%)]

1.3 療效評(píng)價(jià) 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)(無(wú)論是否為靶病灶)的短徑必須縮小至<10 mm。部分緩解(PR)：以基線的直徑總和為參照，所有靶病灶的直徑總和至少縮小30%。穩(wěn)定(SD)：既未出現(xiàn)足夠的縮小符合PR，也未出現(xiàn)足夠的增大而符合PD。進(jìn)展(PD)：以研究中直徑總和的最小值(如果基線時(shí)總和值最小，則包括基線值)為參照，靶病灶直徑的總和增加至少20%。除此以外，總和絕對(duì)值也必須證實(shí)增加至少5 mm(若出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank進(jìn)行差異顯著性檢驗(yàn)；用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者PFS的影響因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2檢驗(yàn)兩兩比較時(shí)校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.017。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較 3組患者ORR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，安羅替尼組、聯(lián)合組的SD、DCR均大于多西他賽組，PD小于多西他賽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組患者臨床療效比較 [n=20，例(%)]

2.2 3組患者生存情況比較 安羅替尼組、聯(lián)合組的中位PFS分別為5.0個(gè)月[95%CI(3.91～6.08)]、4.2個(gè)月[95%CI(2.86～5.54)]，均大于多西他賽組的2.0個(gè)月[95%CI(1.81～2.19)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.553，P<0.05)；安羅替尼組與聯(lián)合組的中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.096，P>0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 安羅替尼組、多西他賽組及聯(lián)合組的生存曲線

2.3 患者PFS的影響因素分析 利用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者的PFS與性別、ECOG評(píng)分、吸煙史、病理類(lèi)型、臨床分期及EGFR突變狀態(tài)等因素的關(guān)系，結(jié)果顯示有吸煙史是影響患者PFS的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

2.4 3組患者的不良反應(yīng)比較 本研究中患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)有惡心嘔吐、骨髓抑制、咯血及乏力。安羅替尼組和聯(lián)合組最主要的不良反應(yīng)均為乏力，分別為18例(90%)和16例(80%)，多西他賽組最主要的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)(惡心嘔吐)14例(70%)，見(jiàn)表4。

表3 影響患者PFS的Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果

表4 3組患者的不良反應(yīng)比較 [n=20，例(%)]

3 討論

目前對(duì)晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的二線治療方案主要為化療及免疫治療，雖然免疫治療能使患者的OS延長(zhǎng)，但也存在優(yōu)勢(shì)人群有限、價(jià)格昂貴等問(wèn)題。腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程均需要血管的參與，抗血管生成藥物不僅可以抑制腫瘤組織介導(dǎo)的新生血管形成，還可以使原有的腫瘤血管退化，從而使得存活的腫瘤血管正?；痆7]；正?；难懿粌H可以使局部組織缺氧的情況得到改善，還可以使組織滲透壓降低，增加腫瘤組織內(nèi)的化療藥物濃度，從而提高治療效果[8-9]。我國(guó)藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)將安羅替尼單藥用于晚期NSCLC患者三線及以上的治療，且藥物可及性強(qiáng)。

本研究結(jié)果顯示，安羅替尼組、聯(lián)合組的PFS及DCR均大于多西他賽組，提示安羅替尼用于晚期NSCLC患者二線治療比多西他賽有優(yōu)勢(shì)。本研究中除1例服用安羅替尼聯(lián)合多西他賽的患者獲得了較長(zhǎng)的緩解期(PFS=14個(gè)月)外，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示聯(lián)合組與安羅替尼組的PFS無(wú)明顯差異，考慮可能與納入研究的病例數(shù)少有關(guān)。從臨床療效來(lái)看，安羅替尼組、多西他賽組及聯(lián)合組的ORR分別是10%、20%及30%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)少有關(guān)。多西他賽組的消化道反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生比例高于安羅替尼組及聯(lián)合組，安羅替尼單用不良反應(yīng)輕，且與多西他賽聯(lián)用沒(méi)有增加不良反應(yīng)的發(fā)生。ATLER0303研究發(fā)現(xiàn)鹽酸安羅替尼組的主要3級(jí)以上不良反應(yīng)為手、足、皮膚反應(yīng)，高血壓，三酰甘油升高及蛋白尿[6]，本研究并未觀察到這些不良反應(yīng)。

關(guān)于厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的Ⅱ期[10]及Ⅲ期[11]臨床研究結(jié)果顯示：厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗比厄洛替尼單藥可顯著延長(zhǎng)EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的中位PFS，提示抗血管生成藥物與酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)用可改善EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的PFS，這是因?yàn)榛罨腅GFR通路會(huì)增加腫瘤誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)過(guò)表達(dá)，抑制EGFR通路會(huì)降低腫瘤誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)，所以同時(shí)抑制EGFR和VEGF有協(xié)同抗腫瘤的作用。但目前對(duì)抗血管生成藥物與酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)用的研究主要是貝伐珠單抗與酪氨酸激酶抑制劑的研究，對(duì)安羅替尼聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑的研究較少，需要進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性、大樣本的臨床研究探索安羅替尼聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑是否能使EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者生存獲益。

目前用于治療NSCLC的二線抗血管生成藥物主要是尼達(dá)尼布，LUME-Lung 1研究顯示：與多西他賽相比，尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽可以使患者獲得PFS和OS的雙重獲益(中位PFS：3.4個(gè)月vs. 2.7個(gè)月，P=0.002；中位OS：12.6個(gè)月vs. 10.3個(gè)月，P=0.036)[12]。LUME-Lung 2研究結(jié)果顯示：與培美曲賽單藥相比，尼達(dá)尼布聯(lián)合培美曲賽可以使患者的中位PFS明顯改善(4.4個(gè)月vs. 3.6個(gè)月，P=0.044)，但中位OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.0個(gè)月vs. 12.7個(gè)月，P=0.894)[13]?；谏鲜鲅芯?，多西他賽聯(lián)合尼達(dá)尼布目前在國(guó)外已經(jīng)被批準(zhǔn)用于進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性肺腺癌的二線治療，但由于缺乏中國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)，該治療方案在國(guó)內(nèi)尚未獲批。阿帕替尼目前在我國(guó)被批準(zhǔn)用于晚期胃癌或食管-胃結(jié)合部腺癌三線及以上的治療，但目前在晚期NSCLC中的研究也較多，一項(xiàng)研究用阿帕替尼單藥二線及以上治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示患者的中位PFS為3.06個(gè)月，中位OS是7.69個(gè)月[14]。同樣一項(xiàng)將阿帕替尼用于一線治療進(jìn)展后晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的研究顯示，與單用多西他賽及單用阿帕替尼相比，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽可以改善患者的中位PFS(3.3個(gè)月、3.1個(gè)月vs. 6.2個(gè)月，P<0.001)[15]。以上研究提示阿帕替尼單用無(wú)法改善患者的PFS，聯(lián)合化療藥物有改善療效的趨勢(shì)，但這些研究均是小樣本或回顧性研究，尚無(wú)大樣本的臨床試驗(yàn)證明阿帕替尼對(duì)晚期NSCLC的療效優(yōu)于化療藥物。本研究顯示安羅替尼比多西他賽對(duì)一線治療失敗的晚期NSCLC患者顯示出治療優(yōu)勢(shì)和可控制的毒性，提示安羅替尼或許可作為晚期NSCLC患者二線治療的有效藥物，但仍需大樣本的臨床研究進(jìn)一步證明其療效及安全性。

本研究也有一定的局限性：病例數(shù)少，目前中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專(zhuān)業(yè)委員會(huì)(CSCO)指南推薦安羅替尼的適應(yīng)證為三線及以上的晚期NSCLC患者，經(jīng)倫理審批本研究用于無(wú)法耐受化療的患者二線使用，導(dǎo)致患者樣本量受限；而且在肺癌患者中病理類(lèi)型為腺癌者較多，腺癌常規(guī)行基因檢測(cè)后，若有基因突變，則服用EGFR-TKI靶向藥物治療，這部分患者出現(xiàn)耐藥后可選擇培美曲賽聯(lián)合鉑類(lèi)藥物治療，所以在晚期NSCLC患者中二線使用安羅替尼聯(lián)合多西他賽患者數(shù)較少；其次本研究病例來(lái)源主要為云南地區(qū)的肺癌患者，有一定的區(qū)域局限性。

綜上所述，安羅替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的口服小分子靶向藥物，口服用藥方便，無(wú)需長(zhǎng)時(shí)間及頻繁入院治療，且不良反應(yīng)輕，能提高患者的生活質(zhì)量及依從性，是晚期NSCLC患者后線治療的可選藥物，也是不愿意接受化療患者的有效治療方式?？寡苌伤幬锱c化療藥物或酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)用可以改善患者的PFS，隨著更多臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，安羅替尼聯(lián)合化療藥物或安羅替尼聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑將成為一種新的治療模式。