根治性放療同步化療治療局部晚期尤文氏肉瘤家族腫瘤的臨床效果

周洋，韓偉，武峻申，江仁兵，白靖平

尤文氏肉瘤家族腫瘤(Ewing’s sarcoma family tumors，ESFT)是來源于骨與軟組織的小圓細胞惡性腫瘤，包括尤文氏肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤及胸壁Askin瘤[1]。ESFT好發(fā)于兒童、青少年及青年，多見于15歲以下者，有20%～25%的患者在初診時已發(fā)生遠處轉移，轉移后長期存活率小于30%，而孤立性肺轉移患者總的生存率(overall survival,OS)在50%以下[2]。近年來，隨著多學科綜合診療水平的提高，使得ESFT患者的生存率顯著提高，局限期患者的5年生存率可達70%左右[3-4]，廣泛期患者的5年生存率為20%～30%[5]，但是ESFT的惡性度高，容易發(fā)生復發(fā)、轉移，治療方案復雜。自20世紀60年代以來，化療作為術后輔助治療手段使得ESFT的OS有了明顯提高，逐漸有學者提出多學科綜合治療的概念。臨床常見一些無法實施廣泛切除的局部晚期ESFT患者，雖然對放化療敏感，但往往由于腫瘤體積較大而影響療效，但也有研究報道患者的OS不受腫瘤大小及位置的影響[6]。目前關于ESFT同步放化療的相關研究較少，且多以單一病例報告形式為主，本研究對24例局部晚期ESFT患者實施根治性放療同步化療，以期在保留肢體或神經(jīng)功能的前提下提高患者的局部控制率(local control rate,LCR)及OS，從而為ESFT的綜合治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月至2015年12月新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的局部晚期ESFT患者24例，其中男15例，女9例；年齡分布：≤10歲1例，11～20歲15例，>20歲8例；原發(fā)腫瘤部位：骨病變12例，骨外病變12例；腰椎3例，骶骨3例，肩胛骨3例，鎖骨3例，小腿6例，上臂3例，腰大肌3例；癥狀：漸進增大的局部腫塊17例，疼痛24例，感覺運動障礙13例，發(fā)熱6例，白細胞計數(shù)升高11例，血沉升高15例。均屬原發(fā)腫瘤體積較大，與神經(jīng)血管等重要組織關系密切且無遠處轉移的患者。

1.2 診斷

所有患者均由病理診斷(蘇木精-伊紅染色+免疫組化染色)而確診，其中7例經(jīng)切取組織活檢病理確診，17例經(jīng)穿刺組織活檢病理確診。腫瘤鏡下所見：形態(tài)一致的小圓細胞排列密集，呈片狀分布，胞質少，細胞核為圓形或橢圓形，腫瘤間質少。免疫組化：CD99及Vimentin呈陽性表達(圖1),PNET診斷還需至少含有2種以上不同神經(jīng)內分泌顆粒，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100、CD56、Syn等表達陽性，且需除外小細胞癌、神經(jīng)內分泌癌、惡性黑色素瘤及淋巴瘤等常見小細胞腫瘤[7]。

1.3 治療方案

所有患者均采用根治性放療同步系統(tǒng)化療方案。根治性放療前先行4周期化療，隨后行根治性放療同步2周期化療，最后再行10周期化療，共計16周期化療。

1.3.1 化療方案 采用長春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺/異環(huán)磷酰胺+依托泊苷(VAC/IE)交替方案，每3周1次。具體如下：①VAC方案：長春新堿(1.5 mg/m2，第1天)、阿霉素(30 mg/m2，第1～2天)、環(huán)磷酰胺(250 mg/m2，第1～5天)。②IE方案：異環(huán)磷酰胺(1.8 g/m2，第1～5天)、依托泊苷(100 mg/m2，第1～5天)。

1.3.2 放療方案 采用調強放療方案。①靶區(qū)勾畫。GTV1：新輔助化療前臨床可見腫瘤靶區(qū)；GTV2：新輔助化療后臨床可見腫瘤靶區(qū)；CTV1：新輔助化療前亞臨床靶區(qū)，包括腫瘤可能侵犯的部位，GTV1外放1～1.5 cm；CTV2：新輔助化療后亞臨床靶區(qū)，包括腫瘤可能侵犯的部位，GTV2外放1～1.5 cm；PTV1：新輔助化療前計劃靶區(qū)，CTV1外放0.5～1 cm；PTV2：新輔助化療后計劃靶區(qū)，CTV2外放0.5～1 cm。②處方劑量。該類腫瘤根治性劑量一般為55～60 Gy，其中PTV1：45 Gy，后程PTV2推量至55.8 Gy或以上，本組患者根治性劑量為56 Gy/28次，2 Gy/次，5次/周，6周完成。

1.4 療效評價、不良反應和隨訪

每2周期化療后根據(jù)實體腫瘤療效評價標準(RECIST)進行療效評估[8]。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失持續(xù)4周；部分緩解(PR)：腫瘤縮小>50%持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小<50%或增大<25%；疾病進展(PD)：腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。所有病例均根據(jù)美國國立癌癥研究院常見不良反應事件評價標準(CTCAE 4.0)進行不良反應評估。治療結束后，通過定期復查進行隨訪，前兩年每3個月復查1次，第3、4年每6個月復查1次，以后每年復查1次，復查包括原發(fā)部位增強核磁共振、肺肝腦等重要臟器CT平掃檢查等。

2 結果

2.1 總體治療效果

截至2019年11月，本組患者隨訪47～89個月，中位隨訪時間57個月。近期療效：同步放化療后6例CR(圖2～3)，12例PR，6例SD；總有效率為100%。遠期生存：5年無進展生存率(progression-freesurvival,PFS)為58.3%，5年OS為62.5%。

圖2 典型病例(女，19歲，右側腰大肌原始神經(jīng)外胚層腫瘤)治療前后影像學表現(xiàn)

圖3 典型病例(男，11歲，左小腿尤文肉瘤)治療前后的MR表現(xiàn)

2.2 不良反應

對本組患者均進行預防性升白細胞治療，放化療后出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制15例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制9例，但均未發(fā)生感染。升白治療后，骨髓抑制恢復正常，未見因骨髓抑制推遲治療的情況發(fā)生。所有患者均發(fā)生Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應；未發(fā)現(xiàn)明顯心臟毒性。所有患者都出現(xiàn)了急性放射性皮炎，但均為1～2級，經(jīng)對癥治療后恢復，未出現(xiàn)中斷放療的情況。

3 討論

ESFT對放療和化療具有較高的敏感性，但該腫瘤易早期轉移，單純放療的遠期療效欠佳。放療能顯著降低局部復發(fā)率，盡管在改善OS方面的作用還不明確[9]。目前對其治療主要采用局部治療結合系統(tǒng)治療的模式，大大改善了ESFT患者的生存率。2019版美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦的治療模式是在系統(tǒng)化療的基礎上進行局部治療，即化療→廣泛切除/截肢/根治放療→化療±放療。該腫瘤的初始治療是新輔助化療至少9周，對化療后疾病穩(wěn)定的患者進行局部干預，包括廣泛切除、截肢、根治性放療等，由此可見根治性放療和手術在局部治療中具有同等的地位。研究表明單純手術、單純放療、手術結合放療對患者的OS和無事件生存率(EFS)的影響無明顯差異[10-11]，說明局部治療不能有效提高患者的OS，因此應根據(jù)化療后的反應、原發(fā)腫瘤部位以及腫瘤與重要血管神經(jīng)等解剖結構的關系來選擇適合的局部治療方法。如果新輔助化療后，腫瘤有安全外科邊界的即可選擇廣泛切除；腫瘤位于肢體且無安全外科邊界的可以選擇截肢或根治性放療；腫瘤位于軀干且無安全外科邊界的即可選擇根治性放療，也就是說根治性放療適用于無法達到廣泛切除切緣的病例[12-13]。本組病例屬于后兩種情況，故選擇根治性放療，特別是軀干或體腔部位的ESFT，根治性放療較手術更容易實施。

CESS 86臨床試驗對1 058例ESFT患者進行研究，結果顯示，雖然在LCR方面根治手術(100%)、手術+術后放療(95%)優(yōu)于根治性放療(86%)，但三者的無復發(fā)生存和OS并無明顯差異，原因是原發(fā)病灶雖然得到有效處理，但迅速出現(xiàn)了遠處轉移[10]。兒童腫瘤研究組的INT-0091、INT-0145及AEWS0031試驗證明根治性放療組的局部控制失敗率高于手術+放療組，但兩組的遠處轉移情況并無明顯差異[14]。因此，對于無安全外科邊界的EFST患者，為了盡可能地降低治療對功能的影響，根治性放療是較優(yōu)的選擇。本研究結果顯示：根治性放療同步化療后，24例ESFT患者中6例CR，12例PR，6例SD；總有效率為100%；5年PFS為58.3%，5年OS為62.5%。提示根治性放療同步化療近期療效顯著，局部控制良好；與文獻[3]相比略低，考慮可能與下列因素有關：①病例數(shù)較少，沒有對照，屬于單臂的病例總結；②軀干中軸部位與肢體部位未分層研究，無法真實反映遠期生存狀況；③同步放化療結束后仍需多療程系統(tǒng)化療，患者耐受性和依從性較前期治療相對較差。

以往研究表明，對于遠處無轉移的ESFT患者來說，腫瘤體積和放療劑量是影響根治性放療聯(lián)合化療LCR的重要因素，降低放療劑量可導致局部復發(fā)率增高[15-16]。本組患者均為局部晚期，腫瘤體積較大，但根治性放療后近期局部控制情況良好，考慮與較高的根治性放療劑量有關，雖然處方劑量為56 Gy，但經(jīng)臨床觀察未見2級以上嚴重的急性放射性皮炎發(fā)生。本組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制病例腫瘤主要集中在軀干中軸部位的患者，且在同步放化療期間，考慮是中軸骨骨髓造血、同步放化療加重骨髓抑制所致?？刹捎妙A防性升白細胞治療以降低Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生。

綜上所述，本組患者對同步放化療的反應較好，在保留功能前提下的局部控制情況良好，根治性放療同步化療是局部晚期EFST患者相對安全、有效的保肢治療方法之一；對于不能手術保肢或腫瘤不可切除的患者，選擇該治療方案可能會改善ESFT患者的生存狀況。