氯吡格雷聯合丁苯酞注射液治療急性腦梗死的效果及對抗氧化能力的影響

王 琴，孔偉麗，呂 康，徐愛蘭，劉 慧，王永會，劉蘭麗

急性腦梗死是神經內科常見的一種疾病，發(fā)病的主要原因是大腦局部血液循環(huán)障礙，導致腦組織缺血缺氧、壞死，繼而引發(fā)神經功能缺損。其主要臨床癥狀為失語、偏癱、半身麻木、偏身感覺障礙，甚者可出現昏迷、腦水腫、顱內壓增高，發(fā)病率、復發(fā)率和致殘率均較高，嚴重威脅患者的健康[1]。急性腦梗死是一個動態(tài)的演變過程，在發(fā)生不可逆的梗死腦組織周圍存在處于缺血狀態(tài)但尚未完全梗死的腦區(qū)域(即缺血半暗帶)。挽救缺血半暗帶是治療急性腦梗死成功的關鍵[2]。故而，及時溶栓或取栓開通血管、抗血小板聚集、抗凝治療是目前臨床上常用的手段，但部分患者由于各種原因不能行溶栓或取栓治療，此類患者在抗血小板聚集等治療基礎上加用改善循環(huán)、神經保護治療更能提高該病的臨床效果。相關研究顯示，丁苯酞能夠改善神經功能缺損和生活能力評分[3]。但由于伴有吞咽困難癥狀的患者并不適用口服藥物，所以本文選擇丁苯酞注射液作為研究用藥。氯吡格雷是一種新型的抗血小板聚集藥物，能夠選擇性對二磷酸腺苷(ADP)受體進行阻斷，起到抑制血小板聚集的作用，防止血栓的形成[4]。本研究給予未采取溶栓或機械取栓急性腦梗死患者氯吡格雷聯合丁苯酞注射液治療，分析其治療效果及對抗氧化能力的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年2月—2019年2月我院收治的急性腦梗死患者100例。①納入標準：均經頭顱CT或MRI等影像檢查診斷為急性腦梗死的患者，均符合2014年“中國急性缺血性腦卒中診治指南”中對急性腦梗死診斷的標準[5]；入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分為7～15分的患者；發(fā)病到就診時間在24 h之內的患者；未采取溶栓或機械取栓治療的患者。②排除標準：大面積腦梗死，意識障礙者；凝血功能障礙者；存在顱腦損傷者；患胃潰瘍和十二指腸潰瘍者；有嚴重出血傾向者；嚴重的心、肝、腎功能不全者；丁苯酞注射液、氯吡格雷藥物過敏者。按治療方法分為丁苯酞注射液組和聯合治療組，每組50例。丁苯酞注射液組男22例，女28例；年齡53～76(64.2±6.40)歲；病程6～23(17.12±2.10)h；大動脈粥樣硬化21例，心源性腦栓塞25例，其他類型4例；高脂血癥15例，心肌梗死7例，冠心病12例。聯合治療組男26例，女24例；年齡55～77(66.17±8.11)歲；病程6～24(18.05±2.13)h；大動脈粥樣硬化26例，心源性腦栓塞18例，其他類型6例；高脂血癥13例，心肌梗死9例，冠心病11例。2組的上述一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象及家屬均同意參與本次研究,并簽署知情同意書。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準執(zhí)行。

1.2方法

1.2.1治療方法：兩組入院后均進行常規(guī)治療，包括降壓、降糖、控制腦水腫及調脂等，丁苯酞注射液組應用阿司匹林100 mg口服，1/d，同時給予丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041)治療，靜脈滴注100 ml，2/d，兩次用藥間隔6 h以上；聯合治療組在丁苯酞注射液組的基礎上聯合氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20056410]治療，第1次用藥量為300 mg，1/d；之后的用量調整為75 mg，1/d，溫水送服。兩組的治療時間均持續(xù)4周。

1.2.2Barthel指數和NIHSS評分評定：兩組治療前后通過Barthel指數評定測量表對其日常生活能力狀態(tài)進行測量，總分≤14分為重度依賴，全部需要他人照護；總分14～60分為中度依賴，大部分需要他人照護；總分61～99為輕度依賴，少部分需要他人照護；總分100分無需依賴，無需他人照護。通過NIHSS評分對其神經功能損缺情況進行評估。評分范圍為0～42分，分數越高，神經受損越嚴重，分級如下：0～1分：正?；蚪跽＃?～4分：輕度卒中或小卒中；5～15分：中度卒中；15～20分：中-重度卒中；21～42分：重度卒中。

1.2.3血管內皮功能檢測：在治療前后分別抽取兩組的清晨空腹靜脈血5 ml，取2 ml注入含抗凝劑的試管中，混勻，4℃條件下，3000 r/min離心10 min，分離血漿，-70℃保存。剩余3 ml血不加入抗凝劑，以離心半徑為10 cm、轉速3000 r/min離心處理10 min，分離上層血清，-80℃保存，待用。采用放射免疫法檢測血漿內皮素-1(ET-1)水平，采用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮(NO)水平。

1.2.4抗氧化能力檢測：采用血清總抗氧化能力(TAC)、過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)評價患者氧化能力，使用酶聯免疫吸附法檢測。

1.2.5治療效果評價：根據Barthel指數、NIHSS評分評估結果將臨床療效分為基本痊愈、顯效、有效、無效4個等級進行評價[6]?；救航浿委熀?，Barthel指數評分增加≥90%，NIHSS評分減少≥90%；顯效：經治療后，Barthel指數評分增加55%～90%，NIHSS評分減少55%～90%；有效：經治療后，Barthel指數評分增加20%～55%，NIHSS評分減少20%～55%；無效：經治療后，Barthel指數評分增加<20%，NIHSS評分減少<20%，或病情加重?？傆行?基本治愈率+顯效率+有效率。

1.2.6不良反應發(fā)生情況：統(tǒng)計兩組皮疹、惡心、腹瀉等不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1治療前后Barthel指數和NIHSS評分對比情況 治療前，兩組Barthel指數和NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組Barthel指數均高于治療前(丁苯酞注射液組：t=8.234，P<0.001；聯合治療組：t=7.425、P<0.001)，NIHSS評分低于治療前(丁苯酞注射液組：t=18.253，P<0.001；聯合治療組：t=13.231、P<0.001)；且聯合治療組Barthel指數高于丁苯酞注射液組，NIHSS評分低于丁苯酞注射液組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組急性腦梗死患者治療前后Barthel指數、NIHSS評分比較分)

2.2治療前后血管內皮功能指標比較 治療前，兩組ET-1、NO水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組ET-1水平低于治療前(丁苯酞注射液組：t=21.029，P<0.001；聯合治療組：t=18.713、P<0.001)，NO水平高于治療前(丁苯酞注射液組：t=14.824、P<0.001；聯合治療組：t=15.781、P<0.001)；且聯合治療組ET-1水平低于丁苯酞注射液組，NO水平高于丁苯酞注射液組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組急性腦梗死患者血管內皮功能指標比較

2.3治療前后抗氧化能力對比情況 治療前，兩組血清TAC、CAT及SOD水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清TAC、CAT及SOD水平均高于治療前(丁苯酞注射液組：t=36.241、P<0.001，t=32.728、P<0.001，t=21.721、P<0.001；聯合治療組：t=34.814、P<0.001，t=29.461、P<0.001，t=18.523、P<0.001)，且聯合治療組血清TAC、CAT及SOD水平均高于丁苯酞注射液組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 兩組急性腦梗死患者治療前后抗氧化能力比較

2.4治療效果比較 聯合治療組總有效率高于丁苯酞注射液組(χ2=4.762，P=0.029)。見表4。

表4 兩組急性腦梗死患者治療效果比較[例(%)]

2.5不良反應發(fā)生情況比較 聯合治療組總不良反應發(fā)生率略高于丁苯酞注射液組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.122，P=0.727)。見表5。兩組出現3例皮疹患者，停止用藥且給予常用的類固醇類軟膏或止癢、防感染的藥物后癥狀緩解；共出現3例惡心和3例腹瀉的消化道不良反應患者，給予對應治療后癥狀緩解，其余患者未出現不良反應。

表5 兩組急性腦梗死患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

急性腦梗死也稱缺血性腦卒中，主要是由于腦動脈粥樣硬化形成血栓，栓子脫落致使腦部血管腔阻塞缺血缺氧，出現腦功能障礙的一種神經疾病。其病死率和致殘率極高，嚴重影響患者的生活質量和生命安全[6]。近年來腦血管疾病發(fā)病率在我國逐年上升，臨床上常用的治療手段有溶栓療法、抗凝療法、腦代謝保護劑等[7]。

丁苯酞注射液是一種新型腦保護劑，具有調節(jié)腦部缺血狀態(tài)下能量代謝，增加腦部血液流量，減輕腦水腫癥狀，改善中樞神經功能缺損的作用。丁苯酞注射液通過抑制谷氨酸的分泌，緩解微細血管痙攣，強化氧化酶的活性，從而抑制血小板的聚集，減少腦梗死面積[8-9]。有研究表明，丁苯酞可加快側支循環(huán)的建立，增強血管內皮細胞激活、增殖、遷移，促使血管生成，改善缺血區(qū)微循環(huán)，提高缺血區(qū)神經細胞線粒體功能，改善因再灌注引發(fā)的線粒體腫脹和功能障礙[10-12]。氯吡格雷是新一代抗血小板聚集藥物，一種ADP(非競爭性腺苷二磷酸)抑制劑[13]。ADP是一種誘導血小板聚集的物質，氯吡格雷能選擇性地對ADP受體進行阻斷，與血液中的血小板膜受體結合，激活血小板活性，進而起到高效率抑制血液血小板聚集的作用[14]。研究表明，氯吡格雷在抑制血栓素合成的同時，還可以促進前列環(huán)素的分泌，從而使腦部血管舒張，增加阻塞部位腦組織的血液灌注和供氧[15-16]。本研究中，急性腦梗死患者經氯吡格雷聯合丁苯酞注射液治療后，Barthel指數大幅度提升，NIHSS評分明顯下降；顯著增加患者腦部血液流量及NO水平，降低ET-1濃度；改善缺血狀態(tài)，促進缺血缺氧神經細胞功能恢復。

有研究認為，急性腦梗死的發(fā)生與機體氧化應激狀態(tài)、抗氧化能力損傷相關，患者血管內皮損傷和修復情況與抗氧化能力異常具有一定的關系[17-18]。血清中的TAC是反映機體抗氧化作用的重要指標之一。CAT是生物體內一種重要的抗氧化物，通過清除體內脂質過氧物和過氧化氫，抑制氧自由基對細胞膜的損傷，快速清除細胞內代謝產生的毒素，從而保護機體巰基酶[19]。SOD能促進過氧陰離子發(fā)生歧化反應，是機體內很重要的一種抗氧化酶，其含量可間接反映機體抗脂質過氧化能力及清除自由基的能力，間接反映患者的病情嚴重程度[20-21]。本研究結果顯示，氯吡格雷聯合丁苯酞注射液治療急性腦梗死，能有效控制血管的內皮損傷，調控患者失衡的抗氧化能力，顯著改善患者的臨床癥狀。

綜上所述，氯吡格雷聯合丁苯酞注射液治療急性腦梗死未采取溶栓或機械取栓患者，可有效改善患者的抗氧化能力，神經功能和日常生活能力得以明顯提升，臨床效果良好。