重組人促紅素聯(lián)合左卡尼汀對(duì)老年血液透析患者腎性貧血治療效果及氧化應(yīng)激的影響

趙 娜，郭一丹，張春霞，屠恩玲

慢性腎功能不全終末期患者往往需要進(jìn)行血液透析治療，而在患者長期血液透析治療期間，多伴隨有腎性貧血，嚴(yán)重者還會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)其他臟器生理功能異常，甚至并發(fā)心血管疾病，降低血液透析質(zhì)量，從而嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此，在慢性腎功能不全終末期患者血液透析治療期間，采用藥物對(duì)腎性貧血進(jìn)行治療十分關(guān)鍵，蔗糖鐵是當(dāng)前應(yīng)用較多的靜脈藥物，但易導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)氧自由基，限制其臨床應(yīng)用[1-3]。進(jìn)行血液透析治療后，患者腎臟促紅細(xì)胞生成素會(huì)分泌減少、丟失，且機(jī)體中存在的紅細(xì)胞壽命也較健康人群低，隨之出現(xiàn)貧血現(xiàn)象，重組人促紅素是臨床常用以治療腎性貧血的藥物，另外患者在長期血液透析治療過程中可能出現(xiàn)大量鐵元素丟失，導(dǎo)致單一用藥效果不佳，因此尋找科學(xué)、有效的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療是研究熱點(diǎn)[4-5]。左卡尼汀為哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的天然物質(zhì)，可有效促進(jìn)脂類代謝，調(diào)節(jié)慢性腎功能不全患者在血液透析后出現(xiàn)的脂類代謝紊亂情況，還能進(jìn)一步改善營養(yǎng)不良及心臟功能[6]。本研究聯(lián)合重組人促紅素和左卡尼汀治療老年血液透析腎性貧血患者，分析二者對(duì)患者氧化應(yīng)激反應(yīng)、貧血、炎癥反應(yīng)等指標(biāo)的影響，旨在為改善血液透析患者腎性貧血、提高透析質(zhì)量做參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年2月—2020年1月在我院治療且符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的老年血液透析腎性貧血患者102例。根據(jù)治療方法分為觀察組(n=54)和對(duì)照組(n=48)。觀察組男29例，女25例；年齡60～78(69.53±5.14)歲；透析時(shí)間18～27(22.29±3.47)個(gè)月。對(duì)照組男25例，女23例；年齡61～77(69.56±5.39)歲；透析時(shí)間19～26(22.26±3.54)個(gè)月。2組性別、年齡、透析時(shí)間等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) ①紅細(xì)胞壓積(Hct)<27%，血清蛋白(SF)在500 μg/L以下，血紅蛋白(Hb)為60～90 g/L；②每周2～3次血液透析，穩(wěn)定時(shí)間在1個(gè)月以上[7]。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合上述腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)；均自愿參與本項(xiàng)研究，并簽署知情同意書；近1個(gè)月未使用鐵劑治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：近期參與其他藥物試驗(yàn)者；合并嚴(yán)重心、肝、肺功能障礙者；妊娠期婦女。

1.4方法 兩組均采用血液透析機(jī)(型號(hào)為4008S)進(jìn)行維持性血液透析治療，每周2～3次，對(duì)照組在透析治療期間給予甲氧聚二醇重組人促紅素注射液[Roche Pharma (Schweiz) Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)：S20180006，120 μg/0.3 ml]治療，在患者上臂三角肌外側(cè)皮下注射80～120 μg，2次/周；同時(shí)給予維生素B12片(萬邦德制藥集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H13023771，25 μg)25 μg口服，1/d；硫酸亞鐵片(福建中合醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H35021036，0.3 g)0.3 g口服，1/d；葉酸片(北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H11020317，0.4 mg)0.4 mg口服，3/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合左卡尼汀注射液(ALFASIGMA S.p.A.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20171295，5 ml∶2 g)治療，左卡尼汀2 g加入0.9%氯化鈉注射液20 ml，在患者每次血液透析后靜脈注射。兩組均治療6個(gè)月后觀察療效。

1.5觀察指標(biāo) ①抽取患者治療前后清晨空腹血5 ml，采用自動(dòng)分析儀檢測(cè)前白蛋白(PAB)、血漿總蛋白(TP)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、Hb、Hct、血白蛋白(Alb)對(duì)營養(yǎng)及貧血狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。②抽取患者治療前后清晨空腹血5 ml，離心后取上層清液保存待檢，采用ELISA檢測(cè)患者血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-8水平。③抽取患者治療前后清晨空腹血5 ml，離心后取上層清液保存待檢，采用免疫比濁法檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。④采用心功能超聲儀(型號(hào)為BK-JL01A)測(cè)定患者治療前后心功能各項(xiàng)指標(biāo)變化情況，包括左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、左心房內(nèi)徑(LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。⑤檢測(cè)治療前后患者透析相關(guān)指標(biāo)變化情況，包括血磷、血鈣、血肌酐。⑥記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1貧血及營養(yǎng)改善情況 治療前，兩組PAB、TP、TRF、Hb、Hct、Alb水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組PAB、TP、TRF、Hb、Hct、Alb水平較治療前均顯著升高(觀察組：t=21.742、P<0.001，t=11.094、P<0.001，t=95.031、P<0.001，t=21.411、P<0.001，t=15.033、P<0.001，t=14.309、P<0.001；對(duì)照組：t=16.062、P<0.001，t=4.703、P<0.001，t=93.460、P<0.001，t=14.859、P<0.001，t=11.083、P<0.001，t=6.879、P<0.001)；且觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組老年血液透析腎性貧血患者的貧血及營養(yǎng)改善情況

2.2炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α、IL-8水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α、IL-8水平較治療前均顯著降低(觀察組：t=41.396、P<0.001，t=27.098、P<0.001，t=41.334、P<0.001，t=62.634、P<0.001；對(duì)照組：t=21.774、P<0.001，t=19.200、P<0.001，t=23.554、P<0.001，t=35.346、P<0.001)；且觀察組以上指標(biāo)顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組老年血液透析腎性貧血患者的炎癥指標(biāo)比較

2.3氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，兩組MDA、GSH-Px、SOD水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組GSH-Px、SOD水平較治療前顯著升高(觀察組：t=13.531、P<0.001，t=17.168、P<0.001；對(duì)照組：t=8.137、P<0.001，t=10.942、P<0.001)，MDA水平較治療前顯著降低(觀察組：t=29.303、P<0.001，對(duì)照組：t=15.628、P<0.001)；且觀察組GSH-Px、SOD顯著高于對(duì)照組，MDA顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組老年血液透析腎性貧血患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

2.4心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEF、LVMI、LAD、LVEDD水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組LVMI、LAD、LVEDD水平較治療前均顯著降低(觀察組：t=9.280、P<0.001，t=10.117、P<0.001，t=8.170、P<0.001；對(duì)照組：t=3.595、P<0.001，t=7.350、P<0.001，t=3.092、P<0.001)，LVEF水平較治療前顯著升高(觀察組：t=17.476、P<0.001，對(duì)照組：t=11.332、P<0.001)；且觀察組LVMI、LAD、LVEDD水平顯著低于對(duì)照組，LVEF水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組老年血液透析腎性貧血患者的心功能指標(biāo)比較

2.5血液透析指標(biāo)比較 治療前，兩組血磷、血鈣、血肌酐比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血磷、血鈣、血肌酐較治療前均顯著降低(觀察組：t=19.358、P<0.001，t=4.718、P<0.001，t=4.892、P<0.001；對(duì)照組：t=7.978、P<0.001，t=3.434、P<0.001，t=3.571、P=0.001)；但兩組間以上指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組老年血液透析腎性貧血患者的透析指標(biāo)比較

2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.694，P=0.405)。見表6。

表6 兩組老年血液透析腎性貧血患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

腎性貧血是維持性血液透析患者的常見并發(fā)癥，可能由血漿內(nèi)毒性代謝物干擾紅細(xì)胞代謝、生成，以及腎臟促紅細(xì)胞生成素分泌不足所致，頭暈、疲乏、心律失常、惡心嘔吐、食欲減退等是其主要癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)心力衰竭或心絞痛，進(jìn)而影響透析質(zhì)量，因此對(duì)腎性貧血進(jìn)行針對(duì)性治療在臨床上是必要的[8-9]。

長期的血液透析還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體中促紅細(xì)胞生成素減少，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命降低，隨后出現(xiàn)腎性貧血，且在長期透析治療中，患者胃腸道功能還會(huì)受損，影響其吸收能力，進(jìn)一步影響鐵元素等物質(zhì)的吸收[10-11]。在本研究中，兩組治療后PAB、TP、TRF、Hb、Hct、Alb水平均明顯升高，且觀察組以上指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組；提示采用重組人促紅素聯(lián)合左卡尼汀能顯著改善老年血液透析腎性貧血患者營養(yǎng)狀態(tài)及貧血狀態(tài)，可能是因?yàn)榇偌t素能有效促進(jìn)機(jī)體紅細(xì)胞生長，提高血液中紅細(xì)胞比例。而紅細(xì)胞壽命的縮短還與左卡尼汀的缺失相關(guān)，在給予左卡尼汀治療后，能在一定程度上改善紅細(xì)胞的脆性情況，延長紅細(xì)胞壽命，改善機(jī)體貧血狀況[12-14]。左卡尼汀的應(yīng)用還可提高對(duì)細(xì)胞能量的供應(yīng)，降低肌肉、蛋白的分解，進(jìn)一步改善營養(yǎng)狀態(tài)[15-16]。慢性腎功能不全患者普遍存在炎癥反應(yīng)，且炎癥會(huì)促進(jìn)機(jī)體氧化應(yīng)激水平及細(xì)胞因子水平，釋放的炎性因子則會(huì)進(jìn)一步激發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致鐵在單核吞噬系統(tǒng)中從生成期逆轉(zhuǎn)為儲(chǔ)存期，影響鐵代謝，因此臨床需要對(duì)腎性貧血患者進(jìn)行抗炎治療[17-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后IL-6、hs-CRP、TNF-α、IL-8均顯著降低，且觀察組以上指標(biāo)明顯低于對(duì)照組；提示重組人促紅素聯(lián)合左卡尼汀能有效降低老年血液透析腎性貧血患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，分析可能是因?yàn)樽罂嵬】赏ㄟ^抑制單核細(xì)胞的磷酸化蛋白水平，降低其活性，進(jìn)一步抑制相關(guān)炎性因子的表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)[20-21]。慢性腎功能不全者還會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)病理改變，MDA是氧化應(yīng)激中脂質(zhì)過氧化最終產(chǎn)物，GSH-Px、SOD主要功能是清除機(jī)體中氧自由基，其水平的降低則提示機(jī)體抗氧化能力減弱。在本研究中，兩組治療后GSH-Px、SOD顯著升高，MDA降低，且觀察組GSH-Px、SOD顯著高于對(duì)照組，MDA低于對(duì)照組；提示重組人促紅素聯(lián)合左卡尼汀能有效改善老年血液透析腎性貧血患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后LVMI、LAD、LVEDD水平均顯著降低，LVEF升高，且觀察組LVMI、LAD、LVEDD顯著低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組；提示重組人促紅素聯(lián)合左卡尼汀能有效改善老年血液透析腎性貧血患者心功能，分析可能是因?yàn)樽罂嵬∧苡行岣呒t細(xì)胞的穩(wěn)定性，促進(jìn)其釋放更多氧改善心肌供氧，進(jìn)一步改善心功能[22-23]。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療后血磷、血鈣、血肌酐均顯著降低，但組間以上指標(biāo)比較無顯著差異；提示重組人促紅素聯(lián)合左卡尼汀不會(huì)影響老年血液透析腎性貧血患者透析質(zhì)量。本研究中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異；提示重組人促紅素聯(lián)合左卡尼汀治療老年血液透析腎性貧血患者不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全有效。

綜上所述，老年血液透析腎性貧血患者聯(lián)合應(yīng)用重組人促紅素和左卡尼汀效果較佳，腎性貧血、營養(yǎng)狀況、心功能、透析質(zhì)量均得到明顯改善，機(jī)體炎性因子水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)均降低，安全有效。