沙利度胺治療原發(fā)性干燥綜合征合并輕中度非特異性間質(zhì)性肺炎療效觀察

楊群智，張 舸，費(fèi)雅楠，付 爽，閆 冰

(北京市海淀醫(yī)院，北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū)風(fēng)濕免疫科，北京 100080)

關(guān)于原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，pSS)繼發(fā)間質(zhì)性肺炎的治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，治療常以激素和免疫抑制劑為主，其中環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)應(yīng)用最為廣泛。但因CTX具有骨髓抑制、肝功能損傷、潛在致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、生殖毒性、出血性膀胱炎等副作用限制了其在部分患者中的應(yīng)用。近年來(lái)已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎和抑制血管增生的作用，可以改善間質(zhì)性肺炎患者的臨床癥狀和肺功能[1-2]。本研究通過(guò)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，觀察沙利度胺治療pSS繼發(fā)輕中度非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選取2016年5月至2017年12月在北京市海淀醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的pSS繼發(fā)NSIP患者，入組患者均符合2002年歐美專家共識(shí)組(American-European Consensus Group，AECG)分類標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有咳嗽、胸悶、氣短等呼吸道癥狀1個(gè)月以上；(2)肺功能檢查提示限制性通氣障礙、彌散功能減低；(3)根據(jù)肺部高分辨率CT影像特征診斷為NSIP；(4)肺部高分辨率CT的Warrick評(píng)分<15分的輕中度肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease, ILD)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)懷孕或有生育要求的適齡女性；(2)近2周有呼吸道感染，或合并慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、支氣管炎擴(kuò)張、結(jié)核、哮喘、腫瘤等其他肺部疾?。?3)服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物導(dǎo)致咳嗽；(4)對(duì)沙利度胺過(guò)敏或不耐受；(5)嚴(yán)重肝、腎功能障礙；(6)周圍神經(jīng)病變；(7)合并除pSS以外的其他自身免疫性疾病;(8)肺部高分辨率CT的Warrick評(píng)分≥15分的ILD；(9)未應(yīng)用過(guò)糖皮質(zhì)激素，近2年來(lái)未使用來(lái)氟米特治療。符合入組條件的患者共49例，本研究通過(guò)北京市海淀醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

采用前瞻性開(kāi)放標(biāo)簽的研究方法，應(yīng)用數(shù)字隨機(jī)表法將49例患者分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組26例，包括女性23例、男性3例，平均年齡(53.8±21.3)歲，平均病程(58.8±25.8)個(gè)月；對(duì)照組23例，包括女性20例、男性3例，平均年齡(51.2±22.3)歲，平均病程(56.3±29.7)個(gè)月。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪期間除2例患者(觀察組和對(duì)照組各1例)因治療方案發(fā)生改變而退出，觀察組中1例患者因出現(xiàn)末梢神經(jīng)感覺(jué)異常而退出外，最終共有46例完成隨訪。

1.2 治療方法

入組患者給藥前未使用或已停用改善病情的抗風(fēng)濕藥及其他影響效果判斷的藥物4周以上，對(duì)照組每日給予羥氯喹0.4 g及潑尼松0.5 mg/kg，4周后逐漸減量，12周后減至每日10 mg維持。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上每日加用沙利度胺50 mg。

1.3 療效觀察

1.3.1主要研究終點(diǎn) 主要研究終點(diǎn)為連續(xù)治療24周后的肺功能指標(biāo)及肺部高分辨率CT評(píng)分變化。(1)肺功能指標(biāo)：用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)，一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)和一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLco)實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比(DLco%)。(2)肺部高分辨率CT的Warrick評(píng)分：患者取仰臥位,自肺尖向肺底進(jìn)行CT掃描，層厚1 mm，層間隔10 mm；由CT室專業(yè)醫(yī)生根據(jù)肺部病變表現(xiàn)(磨玻璃樣變?yōu)?分，胸膜邊緣不規(guī)則為2分，肺間隔和胸膜下條索片狀影為3分，蜂窩狀樣變?yōu)?分，胸膜下囊泡為5分)對(duì)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行賦值，同時(shí)根據(jù)支氣管段(1～18)受累的數(shù)量得出疾病受累范圍得分(1～3段為1分，4～9段為2分，>9段為3分)，兩部分評(píng)分相加總分為0～30分[3]。對(duì)Warrick評(píng)分進(jìn)行半定量化分級(jí)，0分為正常，<8分為輕度，8～15分為中度，>15分為重度[4]。

1.3.2次要研究終點(diǎn) 次要研究終點(diǎn)為連續(xù)治療24周后的萊塞斯特咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷(Leicester cough quality of life questionnaire，LCQ)評(píng)分。LCQ有19個(gè)項(xiàng)目，包括3個(gè)領(lǐng)域(咳嗽對(duì)生理、心理、社會(huì)的影響)，每項(xiàng)按7級(jí)評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較

兩組患者治療前肺功能各項(xiàng)指標(biāo)(FVC%、FEV1%、DLco%)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后FVC%、FEV1%、DLco%均有顯著改善(P<0.05)，且觀察組肺功能改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者治療前后肺功能比較Table 1 Comparison of lung function between the two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后肺部高分辨率CT的Warrick評(píng)分比較

治療前兩組患者肺部高分辨率CT的Warrick評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后Warrick評(píng)分較治療前均有顯著下降(P<0.05)，且觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組治療前后肺部高分辨率CT的Warrick評(píng)分比較Table 2 Comparison of Warrick’s score of lung high resolution CT between the two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后LCQ評(píng)分比較

治療前后分別對(duì)兩組患者采用LCQ進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果提示治療前兩組患者生理、心理、社會(huì)及LCQ總分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者LCQ各項(xiàng)評(píng)分均較治療前明顯提高(P<0.05)，且觀察組患者LCQ各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組治療前后LCQ評(píng)分比較Table 3 Comparison of LCQ scores between the two groups before and after treatment

2.4 藥物安全性評(píng)估

治療過(guò)程中兩組患者藥物不良反應(yīng)比較見(jiàn)表4，觀察組嗜睡發(fā)生率較高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余藥物不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 兩組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups after treatment n (%)

3 討論

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)是一大類以結(jié)締組織的慢性炎癥為病理基礎(chǔ)的風(fēng)濕性疾病的總稱，可累及全身各個(gè)組織器官，ILD是CTD肺部受累的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一，ILD包括炎癥和/或纖維化為特征的肺疾病。參照2002年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)特發(fā)性ILD的分型標(biāo)準(zhǔn)，自身免疫特征的ILD分為多種病理亞型，如尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、NSIP、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphocytic interstitial pneumo-nia，LIP)、隱源性機(jī)化性肺炎等[5]。不同病理分型的臨床預(yù)后不同，特發(fā)性ILD以UIP為主，激素和免疫抑制劑治療效果不佳，預(yù)后較差[6]，而pSS繼發(fā)ILD的病理類型以LIP及NSIP為主，激素和免疫抑制劑治療有效，預(yù)后優(yōu)于特發(fā)性ILD[7-8]。CTX是傳統(tǒng)的治療CTD繼發(fā)ILD藥物，但其具有骨髓抑制、肝功能損傷、易導(dǎo)致免疫功能抑制繼發(fā)感染等副作用，尤其是pSS多發(fā)生于中老年患者，常有白細(xì)胞下降、肝功能異常，對(duì)CTX耐受性差，這些都限制了CTX的使用。因此，尋找其他治療pSS繼發(fā)ILD的有效藥物是風(fēng)濕免疫科醫(yī)師近年來(lái)面臨的挑戰(zhàn)。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，pSS患者ILD的發(fā)生與免疫反應(yīng)異常和血管炎有關(guān)，為慢性間質(zhì)性炎癥。肺泡間隔被淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見(jiàn)膠原纖維沉積。大量研究表明，包括肺泡巨噬細(xì)胞、肺成肌纖維細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transform-ing growth factor-β，TGF-β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、血小板衍生生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、γ-干擾素、金屬蛋白酶組織抑制因子、纖溶酶原激活物1抑制劑、核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)等在ILD發(fā)生中都起到重要作用[9-10]。炎癥會(huì)導(dǎo)致肺泡氣體與肺毛細(xì)血管血液之間進(jìn)行氣體交換的呼吸膜增厚，使肺泡中氣體彌散功能障礙，從而引發(fā)組織缺氧。缺氧狀態(tài)可以誘導(dǎo)許多血管新生的相關(guān)因子表達(dá)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是形成新生血管的關(guān)鍵介質(zhì)，VEGF及VEGF受體通路在多種炎癥相關(guān)疾病中參與血管炎反應(yīng)的調(diào)控，促進(jìn)新生血管生成[11]，而新生血管形成在ILD發(fā)生過(guò)程中起到重要作用[1]。這些新生血管還可引導(dǎo)成纖維細(xì)胞進(jìn)入損壞的組織結(jié)構(gòu)，在傷口愈合中起到重要作用，肺泡上皮細(xì)胞損傷愈合異常被認(rèn)為是 ILD重要發(fā)病機(jī)制之一。

ILD起病隱襲，主要表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難，活動(dòng)后明顯。肺部CT可見(jiàn)線狀、網(wǎng)狀、蜂窩狀、磨玻璃狀陰影，多位于中下肺野周邊部。典型肺功能改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K，F(xiàn)VC%、FEV1%和DLco%下降，F(xiàn)EV1/FVC正?；蛟黾?。

沙利度胺及其衍生物對(duì)細(xì)胞因子的激活和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用。沙利度胺可以通過(guò)影響T淋巴細(xì)胞的早期凋亡、增殖以及控制CD28、CD152、TNF-α、IL-6和IL-10的mRNA表達(dá)發(fā)揮作用，它對(duì)TNF-α mRNA的插入抑制作用是其中的重要環(huán)節(jié)，通過(guò)對(duì) TNF-α的作用抑制了其他細(xì)胞因子，如環(huán)氧化酶2、IL1-β、TGF-β和IL-6等的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[12-15]。NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，被激活后進(jìn)入細(xì)胞核可促進(jìn)炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，誘發(fā)細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)。NF-κB受I-κB激酶調(diào)節(jié)控制，沙利度胺可能通過(guò)抑制I-κB激酶的磷酸化進(jìn)程，使NF-κB無(wú)法釋放激活從而起到抑制炎癥作用[16]。沙利度胺具有強(qiáng)大的抗新生血管形成作用，研究發(fā)現(xiàn)，在體外用不同濃度沙利度胺與人血管內(nèi)皮細(xì)胞株共同孵育，VEGF的分泌、細(xì)胞黏附膠原能力和細(xì)胞遷移功能等均受到抑制，從而使新的毛細(xì)血管生成減少，這一現(xiàn)象可能與沙利度胺下調(diào)VEGF受體水平有關(guān)[2, 16]。80%的ILD患者有咳嗽癥狀，干咳是影響患者生活質(zhì)量并影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，pSS繼發(fā)ILD患者也常伴有干咳癥狀。目前，ILD引起咳嗽的原因尚不清楚，可能與ILD患者肺感覺(jué)神經(jīng)功能上調(diào)有關(guān)[17-18]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可改善特發(fā)性ILD患者的咳嗽癥狀，提高患者的生活質(zhì)量[18-19]，但其對(duì)繼發(fā)性ILD患者是否有抑制咳嗽癥狀的作用尚無(wú)明確報(bào)道。

相關(guān)研究表明，根據(jù)肺部高分辨率CT影像判斷ILD分型與開(kāi)胸活檢病理分型具有較高的一致性，故認(rèn)為高分辨率CT可基本滿足臨床對(duì)ILD類型判斷的需求[20-21]。本研究根據(jù)2013年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)與歐洲呼吸學(xué)會(huì)對(duì)特發(fā)性ILD重新修訂的分類，將ILD患者的肺部高分辨率CT表現(xiàn)分為三種類型：以蜂窩及網(wǎng)格狀為主的UIP 型、以磨玻璃樣病變?yōu)橹鞯腘SIP型、多種病變混合或不易定型的未定型。因考慮到NSIP型患者對(duì)治療反應(yīng)性較好，便于療效觀察，且pSS繼發(fā)ILD以NSIP多見(jiàn)，故本研究篩選肺部高分辨率CT符合NSIP患者入組，除外UIP及未定型者，此外，考慮到重度ILD(Warrick評(píng)分>15)患者病情危重，故本研究只納入了輕中度ILD患者。在分型時(shí)由兩位放射科醫(yī)師分別進(jìn)行閱片，如果意見(jiàn)不一致，共同協(xié)商決定，最終符合入組條件的pSS繼發(fā)ILD患者有49例，隨訪中有3例脫失，46例完成本研究。應(yīng)用激素治療24周后，兩組患者肺功能(FVC%、FEV1%、DLco%)及LCQ評(píng)分均較治療前明顯提高，肺部高分辨率CT的Warrick評(píng)分下降，提示激素聯(lián)合免疫抑制劑治療pSS繼發(fā)的NSIP型ILD有效。激素聯(lián)合沙利度胺治療組患者肺功能、LCQ評(píng)分、Warrick評(píng)分改善更明顯(P<0.05)，提示沙利度胺可改善pSS繼發(fā)輕中度NSIP患者的肺功能，提高LCQ評(píng)分，減輕咳嗽癥狀，促進(jìn)肺部病變的吸收。根據(jù)多項(xiàng)沙利度胺治療ILD的報(bào)道，其用量在50～100 mg/d[17]，因本組患者平均年齡較大，為減少藥物不良事件，本研究選擇50 mg/d的治療方案。觀察組患者治療過(guò)程中有1例14周后出現(xiàn)末梢神經(jīng)感覺(jué)異常，退出本實(shí)驗(yàn)，其他均完成隨訪。此外，沙利度胺較常出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)還有便秘及嗜睡，我們認(rèn)為，降低劑量和聯(lián)合使用藥物可以有效地控制病情并減少不良反應(yīng)。

綜上，本研究表明，沙利度胺可改善pSS繼發(fā)輕中度NSIP患者的肺功能，并可減輕其咳嗽癥狀，提高生活質(zhì)量。但本研究并未納入重度ILD(Warrick評(píng)分>15)患者，也未納入pSS繼發(fā)除NSIP以外其他類型的ILD,以及其他結(jié)締組織病引起的ILD，因此，沙利度胺對(duì)這部分患者是否有效還有待進(jìn)一步研究。