益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案治療非小細胞肺癌氣陰兩虛證*

千維娜，李治，李仁廷，司海龍，，任革，韓冬，張喜榮，，常春峰

1.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽712000；2.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽712046

癌癥是嚴重威脅人類生命和社會發(fā)展的重大疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，僅在2018年癌癥就奪去了全球約960萬人的生命，即全球每6個逝者中就有至少一人死于癌癥［1］。肺癌是我國的高發(fā)惡性腫瘤，近年來發(fā)病率和病死率仍在持續(xù)上升，成為威脅人民健康的重要原因之一［2-3］。在所有的肺癌類型中，85%為非小細胞肺癌，包含鱗癌、腺癌以及大細胞癌等。約75%的非小細胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低。目前，盡管治療肺癌的方法有很多，但在臨床實踐中，至今沒有一種方法令人滿意［4］?；熑匀皇瞧渲饕委熓侄沃?，普通化療在殺傷癌細胞的同時因其沒有選擇性，往往對人體內增殖較快的正常細胞也有殺傷作用，故而導致了嚴重的骨髓抑制，難以耐受的惡心、嘔吐等消化道反應。很多患者在化療之后難以盡快恢復，影響下一次按時治療，從而影響治療效果，更有甚者因為化療嚴重的不良反應產生心理恐懼，拒絕繼續(xù)化療［5-8］。因此，從某種程度上來說，化療的不良反應已經(jīng)成為制約惡性腫瘤治療的瓶頸。

筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛證是中晚期非小細胞肺癌最常見的中醫(yī)證型之一，根據(jù)臨床經(jīng)驗，制定出益氣養(yǎng)陰方作為協(xié)定方廣泛應用在中晚期氣陰兩虛證患者中，取得了很好的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年5月至2019年10月就診于陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院的非小細胞肺癌患者80例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各40例。對照組男19例，女21例；年齡（52.36±3.67）歲；鱗癌30例，腺癌10例。觀察組男20例，女20例；年齡（53.12±1.87）歲；鱗癌29例，腺癌11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準80例非小細胞肺癌患者均滿足2014版《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》中的診斷要求，所有患者全都經(jīng)過病理學確診［9］。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準80例非小細胞肺癌患者均滿足《中醫(yī)循證臨床實踐指南》中氣陰兩虛型肺癌的診斷要求［10］。

1.3 病例納入標準（自擬） ①同時滿足西醫(yī)診斷依據(jù)及中醫(yī)證候診斷依據(jù)；②患者年齡≥18歲，性別不限；③預計生存期＞3個月，根據(jù)2014版美國《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》中提供的TP化療方案進行治療；④卡氏評分＞70分；⑤二線治療失敗的中晚期非小細胞肺癌，近4周未行化療、放療、免疫治療等其他治療；⑥患者為不可切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌；⑦均無其他器官嚴重系統(tǒng)性疾病；⑧實驗室檢查示血常規(guī)、心肝腎功能正常。

1.4 病例排除標準（自擬） ①未經(jīng)過病理學或組織學的確診；②同時合并有神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫血液系統(tǒng)等疾病，有可能對研究的結果造成影響；③患者預期生存期不到3個月；④難以耐受化療或者存在化療相關禁忌證；⑤處于哺乳期或妊娠中的患者；⑥主動性不強，配合度較差的患者；⑦因各種原因中途退出者；⑧患者對研究中所用藥品可能存在過敏現(xiàn)象。

1.5 治療方法對照組給予TP化療方案，具體如下：由于多西他賽可導致嚴重的過敏現(xiàn)象，所以化療前需要進行預處理，化療前1 d開始服用地塞米松片（國藥準字H33020822），每次8 mg，每日兩次，連服3 d；于化療前30 min，患者肌肉注射鹽酸苯海拉明（國藥準字H41020225）40 mg；同時給予靜脈注射奧美拉唑注射液（國藥準字H20174049）40 mg；然后靜脈滴注注射用多西他賽（國藥準字H20031244），具體劑量為75 mg·m-2，第1天，3 h內滴注完；靜脈滴注注射用順鉑（國藥準字H37021358），單次劑量75 mg·m-2，第1天，每21 d為1個周期，共4個周期。

觀察組在對照組治療基礎上給予益氣養(yǎng)陰方，方藥組成：黃芪30 g，黨參15 g，沙參12 g，麥冬12 g，白術15 g，百合10 g，半夏10 g，浙貝母10 g，當歸10 g，桔梗10 g，三七6 g，山慈菇6 g，甘草5 g。以上藥物來源于陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院藥房。用水煎至200 mL，每日早晚各服用100 mL，連續(xù)服用6周。

1.6 觀察指標兩組治療后不良反應發(fā)生率；臨床療效；兩組患者治療后細胞免疫功能比較：通過觀察兩組患者治療后CD4+細胞、CD8+細胞、CD4+／CD8+以及自然殺傷細胞的數(shù)值，評價細胞免疫功能的變化；兩組患者治療后腫瘤標記物比較：血清腫瘤標志物主要為癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1），采用酶聯(lián)免疫法進行檢測，采用德國羅氏Modular PPE酶標儀及配套試劑盒；兩組治療后無疾病進展生存時間以及總生存時間的比較：患者隨訪主要通過復查的方式，必要時聯(lián)合電話隨訪，起止時間為治療開始直到患者死亡或者出現(xiàn)疾病的進展為止。

1.7 臨床療效判定標準療效可分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定以及進展。完全緩解是指患者在治療結束后目標瘤體全部消失，且最少可以維持4周；部分緩解，是指患者在治療后腫瘤較治療前縮小50%以上，且最少可以維持4周；疾病穩(wěn)定是指患者在經(jīng)過治療后病灶無明顯變化，腫瘤縮小未達到50%，增大不超過25%；疾病進展指瘤體較治療前增加超過25%或出現(xiàn)新的病灶［11］。

有效率＝（完全緩解+部分緩解）／n×100%

疾病控制率＝（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）／n×100%

1.8 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用連續(xù)校正χ2檢驗；用Kaplan-Meier法計算生存分析，并用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后不良反應比較治療后對照組白細胞計數(shù)減少和血紅蛋白減少的發(fā)生率高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.114，4.114，P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療后不良反應比較 例（%）

2.2 兩組患者臨床療效比較治療后對照組有效率為12.5%，觀察組有效率為20.0%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.827，P＞0.05）；治療后對照組疾病控制率為60.0%，觀察組為82.5%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.943，P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組患者治療前后免疫功能比較治療后，對照組外周血CD4+細胞為（37.16±4.26）%，觀察組為（43.38±3.63）%，觀察組高于對照組（t＝-7.032，P＜0.05）；治療后，對照組外周血CD8+細胞為（26.13±4.27）%，觀察組為（22.88±2.97）%，觀察組低于對照組（t＝-3.950，P＜0.05）；治 療 后，對照組 外 周血 CD4+／CD8+為（1.22±0.34）%，觀察組為（1.64±0.44）%，觀察組高于對照組（t＝-4.182，P＜0.05）；治療后，對照組外周血自然殺傷細胞為（16.82±2.84）%，觀察組為（18.51±3.51）%，觀察組高于對照組（t＝-2.364，P＜0.05），詳見表3和表4。

2.4 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較治療后，觀察組CEA低于對照組（t＝13.849，P＜0.05）；觀察組CA125低于對照組（t＝10.061，P＜0.05）；觀察組SCC低于對照組（t＝3.150，P＜0.05）；觀察組低于對照組（t＝4.441，P＜0.05），見表5和表6。

2.5 兩組患者治療后無疾病進展時間比較對照組無疾病進展生存時間的中位數(shù)為8.000個月，95%CI（6.903，9.097）個月；觀察組無疾病進展生存時間的中位數(shù)為11.000月，95%CI（9.916，12.084）個月，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝15.473，P＜0.05），見圖1。

表3 兩組患者治療前后CD4+、CD8+比較 （xˉ±s）

表4 兩組患者治療前后CD4+／CD8+、自然殺傷細胞比較 （xˉ±s）

表5 兩組患者治療前后CEA、CA125水平比較 （±s）

表5 兩組患者治療前后CEA、CA125水平比較 （±s）

組別n CEA（ρ／μg·L-1-1）治療前 治療后t值P值CA125／U·mL治療前 治療后t值P值2.27 43.20±1.24 21.162 0.000觀察組40 43.19±1.96 22.85±1.70 53.348 0.000 52.40±1.14 39.85±1.70 41.025 0.000 t值-0.312 13.849-0.834 10.061 P值對照組40 42.81±7.40 26.66±0.38 13.680 0.000 52.06±0.756 0.000 0.407 0.000

表6 兩組患者治療后SCC、CYFRA21-1水平比較 （±s）

表6 兩組患者治療后SCC、CYFRA21-1水平比較 （±s）

組別n SCC（ρ／μg·L-1治療前 治療后t值P值CYFRA21-1（ρ／μg·L-1））治療前 治療后t值P值4.98±1.90 4.704 0.000觀察組40 5.87±3.48 2.80±0.90 5.806 0.000 7.21±2.86 3.33±1.40 8.845 0.000 t值0.062 3.150 0.017 4.441 P值對照組40 5.92±2.97 3.58±1.26 4.997 0.000 7.22±2.83 0.951 0.002 0.987 0.000

圖1 兩組患者無疾病進展生存曲線

2.6 兩組患者治療后總生存時間比較對照組總生存時間的中位數(shù)是10.000個月，95%CI（7.927，12.073）個月；觀察組總生存時間的中位數(shù)是14.000個月，95%CI（8.463，19.537）個月，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝9.440，P＜0.05），見圖2。

圖2 兩組患者總生存曲線

3 討論

2017年，我國肺癌新發(fā)病例約80萬，死亡病例約70萬，占全球范圍肺癌發(fā)生率和病死率的40%［12-13］。在所有的肺癌類型中，非小細胞肺癌占80%～85%，大部分患者確診時已處于中晚期，5年生存率很低［14］。早期的非小細胞肺癌主要通過手術治療，但是對于大部分中晚期非小細胞肺癌患者來說，已失去手術機會。盡管近年來肺癌的治療手段發(fā)生了很大的進展，靶向治療、免疫治療、生物治療都取得了長足的發(fā)展，但各種治療方法都有著嚴格的適用條件、不可避免的不良反應及耐藥等問題。對于一線、二線使用過靶向藥物、免疫治療失敗的患者，能有機會接受有效的三線化療，則有望進一步延長生存時間。大部分的化療藥物均是通過其細胞毒性殺滅癌細胞，因其無法準確識別癌細胞及那些與癌細胞有著相似增殖特點的正常細胞（如消化道黏膜、骨髓細胞、頭發(fā)毛囊細胞等），故在殺滅癌細胞的同時不可避免地殺傷這些正常細胞。這也是癌癥患者在化療后出現(xiàn)惡心嘔吐等消化道反應、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應的根本原因。嚴重的不良反應不僅使患者的生活質量降低，也導致患者的治療效果及預后較差［15］。尤其是一些高致吐性化療藥物比如鉑類，因其嚴重的細胞毒性所引起的惡心、嘔吐常常使患者對化療恐懼或排斥，延長化療周期，影響后續(xù)正常治療，甚至引起水電解質紊亂、惡病質，增加患者心理負擔［16］。中醫(yī)作為我國傳統(tǒng)文化的瑰寶，與化療結合應用于惡性腫瘤的治療中，可以起到明顯的減毒、增敏、增加療效、提高患者生活質量、改善預后等作用。

肺癌可歸于中醫(yī)的肺壅、肺積、肺巖等范疇。非小細胞肺癌中晚期患者多為邪毒內聚，肺氣宣降失司，治節(jié)不利，使水道通調失常，液聚成痰，痰凝氣滯，痰阻脈絡，痰氣瘀毒互結，久蘊化熱耗氣傷陰致氣陰兩虛證［17］，病位在肺，本質是精氣虧耗，氣陰兩虛。補虛乃中醫(yī)之長，故治療以益氣滋陰潤肺為法，方選益氣滋陰方加減。方中黃芪補氣固表，黨參氣血雙補，沙參、麥冬滋陰潤肺，共為君藥；白術健脾益氣，百合潤肺止咳，半夏燥濕化痰，浙貝母清熱散結、化痰止咳，當歸補血活血，桔梗宣肺祛痰，共為臣藥；三七、山慈菇清熱解毒、活血止血，共為佐藥；甘草調和諸藥。全方共奏益氣滋陰、潤肺解毒之功。

益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案治療氣陰兩虛型中晚期非小細胞肺癌結果顯示，治療后觀察組白細胞計數(shù)減少和血紅蛋白減少等不良反應率低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.114，4.114，P＜0.05）。兩組治療疾病控制率差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.943，P＜0.05）。

T淋巴細胞及自然殺傷細胞在機體的免疫中非常重要。T淋巴細胞中的CD4+細胞作為輔助性T細胞起正調節(jié)作用。CD8+細胞起負調控作用，是抑制性T細胞。自然殺傷細胞在破壞腫瘤細胞中有重要的作用［18］。CD4+／CD8+比值降低說明患者的免疫力低下［19］。腫瘤患者的預后與CD4+細胞及CD8+細胞的數(shù)量和功能有著密切的關系［20］，而化療前后腫瘤患者的T淋巴細胞亞群及自然殺傷細胞的數(shù)量顯著變化。魏婷婷等［21］發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者較健康者血液中的CD4+細胞、CD4+／CD8+、自然殺傷細胞的數(shù)值下降明顯，但是CD8+細胞數(shù)值卻在增加。本研究結果顯示，治療后觀察組患者外周血CD4+細胞、CD4+／CD8+、自然殺傷細胞均高于對照組（P＜0.05），但是CD8+細胞低于對照組（P＜0.05）。由此可以看出，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案可以提高患者免疫功能。

腫瘤標志物是指特征性地表達于惡性腫瘤細胞，或是由該細胞異常所產生的物質，或是腫瘤的刺激而致宿主產生的反應性物質，其數(shù)值的變化能反映出腫瘤的嚴重程度及治療效果。本研究中筆者選取肺癌常見腫瘤標志物CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1。本研究結果顯示，治療后觀察組的CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1均低于對照組（P＜0.05）。由此可以看出，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案可以有效降低腫瘤標志物的表達。

對照組的無疾病進展生存時間中位數(shù)為8.000個月，小于觀察組的無疾病進展生存時間中位數(shù)（11.000個月）（χ2＝15.473，P＜0.05），說明益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案能夠延長無疾病進展時間。

對照組的總生存時間中位數(shù)為10.000個月，小于觀察組的總生存時間中位數(shù)（14.000個月）（χ2＝9.440，P＜0.05），說明益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案能夠延長總生存時間。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案在減輕化療不良反應、提高控制率、提高機體免疫功能，降低腫瘤標志物，延長無進展生存時間與總生存時間方面均優(yōu)于單純TP化療方案的治療效果。