以病機(jī)證素為綱探討特發(fā)性肺纖維化診療新思路*

桂吟哲，王至婉，李婷婷，李素云

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450000

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明的慢性進(jìn)展性纖維化肺疾?。?］，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難和刺激性干咳。IPF的發(fā)病率和病死率逐年上升，確診后IPF患者5年生存率只有20%［2］，故被稱為“類癌癥疾病”。IPF屬中醫(yī)“肺痹、肺痿”范疇，根據(jù)目前的文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)于IPF病機(jī)認(rèn)識(shí)角度仍較為局限，停滯于發(fā)病某一特定的環(huán)節(jié)，缺乏動(dòng)態(tài)宏觀的視野，直接影響了對(duì)該病的治療效果。本研究基于病機(jī)證素理論，以病機(jī)演變?yōu)榍腥朦c(diǎn)，采用流行病學(xué)調(diào)查的方法，收集IPF患者40例開(kāi)展研究，探討IPF病機(jī)證素的分布、組合、演變規(guī)律，以期為臨床診療提供新思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料納入2017年6月至2018年12月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的IPF患者40例，其中男22例，女18例，男女比例1.2∶1。年齡33～84（63.25±10.10）歲，病程1～96個(gè)月，

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ATS／ERS）聯(lián)合共識(shí)，無(wú)外科肺活檢資料IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡16～80歲；③簽署知情同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①伴發(fā)其他影響生存質(zhì)量的嚴(yán)重疾病（如急性心肌梗死、急性腦血管意外、腫瘤、艾滋病等）；②精神病患者，或其他不能配合研究人員進(jìn)行中醫(yī)信息采集者；③妊娠及哺乳期婦女。

2 方法

2.1 量表制定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》及專家意見(jiàn)制定IPF病機(jī)證素臨床辨識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)IPF臨床表現(xiàn)結(jié)合病機(jī)證素，收集四診信息，制定《特發(fā)性肺纖維化病機(jī)演變規(guī)律臨床調(diào)查表》。

2.2 信息時(shí)點(diǎn)采集分別于急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床緩解期各采集1次。

2.3 觀察指標(biāo)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的病機(jī)要素構(gòu)成比，病機(jī)要素與中醫(yī)證候總積分、mMRC評(píng)分及胸部高分辨CT結(jié)果之間的關(guān)系。

mMRC分級(jí)為改良英國(guó)MRC呼吸困難指數(shù)，0級(jí)：僅在費(fèi)力運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)呼吸困難；1級(jí)：平地快步行走或步行爬小坡時(shí)出現(xiàn)氣短；2級(jí)：由于氣短，平地行走時(shí)比同齡人慢或者需要停下來(lái)休息；3級(jí)：在平地行走100米左右或數(shù)分鐘后需要停下來(lái)喘氣；4級(jí)：因嚴(yán)重呼吸困難以至于不能離開(kāi)家，或在穿衣服／脫衣服時(shí)出現(xiàn)呼吸困難。

胸部高分辨CT評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［3］包括：①嚴(yán)重程度評(píng)分：磨玻璃影1分，胸膜邊緣不規(guī)則2分；肺間隔和胸膜下條索片狀影3分；蜂窩樣變4分；胸膜下囊泡5分；②范圍評(píng)分：1～3肺段1分；4～9肺段2分；＞9肺段3分?？傇u(píng)分為嚴(yán)重程度評(píng)分、范圍評(píng)分之和。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，臨床一般資料、定量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布，以最大值、最小值、中位數(shù)表示；定性資料使用頻數(shù)構(gòu)成比表達(dá)，兩個(gè)樣本率及多個(gè)樣本率比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性用Spearman等級(jí)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 病機(jī)證素與病程的關(guān)系病程≤1年，排在前3位的病機(jī)證素為：痰（35%）、濕（32.5%）、瘀（27.5%）；1年＜病程≤5年，排在前3位的病機(jī)證素為：痰（32.5%）、氣虛（27.5%）、濕（27.5%）、瘀（25%）；病程＞5年，排在前3位的病機(jī)證素為：氣虛（25%）、瘀（25%）、痰（17.5%）、濕（15%）、陽(yáng)虛（15%）。見(jiàn)表1。

表1 病機(jī)證素與病程關(guān)系 例（%）

3.2 各時(shí)點(diǎn)總體病機(jī)證素由高到低排序情況急性加重期：痰＞瘀＞濕＞氣虛＞風(fēng)熱＞血虛＞寒＞陰虛＞陽(yáng)虛；慢性持續(xù)期：氣虛＞瘀＞濕＞痰＞陽(yáng)虛＞熱＞陰虛＝風(fēng)寒＞血虛；臨床緩解期：瘀＞氣虛＞陽(yáng)虛＞濕＞寒＞陰虛＞痰＞血虛＞風(fēng)熱。見(jiàn)表2。

3.3 各時(shí)點(diǎn)病機(jī)證素兩兩組合情況急性加重期：痰＆濕＞氣虛＆瘀＝痰＆瘀＞氣虛＆痰＞濕＆瘀＞氣虛＆濕＞風(fēng)＆痰＞風(fēng)＆氣虛＝風(fēng)＆濕＝痰＆熱；慢性持續(xù)期：瘀＆氣虛＞濕＆氣虛＞濕＆瘀＝陽(yáng)虛＆瘀＞痰＆氣虛＝痰＆濕＞陽(yáng)虛＆氣虛；臨床緩解期：瘀＆氣虛＞瘀＆陽(yáng)虛＞氣虛＆陽(yáng)虛＞濕＆瘀＞濕＆氣虛＝寒＆陽(yáng)虛＞寒＆氣虛。見(jiàn)圖1、圖2、圖3。

表2 各時(shí)點(diǎn)總體病機(jī)證素分布情況 例（%）

圖1 急性加重期證素兩兩組合

3.4 各時(shí)點(diǎn)病機(jī)證素與證候總分、mMRC、胸部CT評(píng)分的關(guān)系急性加重期，痰和中醫(yī)證候總積分呈正相關(guān)，瘀和mMRC呼吸困難分級(jí)呈正相關(guān)，痰、瘀、氣虛和胸部高分辨CT結(jié)果呈正相關(guān)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；慢性持續(xù)期，風(fēng)、寒、陽(yáng)虛和中醫(yī)證候總積分呈正相關(guān)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；臨床緩解期，寒、氣虛和中醫(yī)證候總積分呈正相關(guān)，瘀、陽(yáng)虛和mMRC呼吸困難分級(jí)呈正相關(guān)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3、表4、表5。

圖2 慢性持續(xù)期證素兩兩組合情況

圖3 臨床緩解期證素兩兩組合

表3 急性加重期各證素與證候總分、mMRC、胸部CT評(píng)分的關(guān)系

表4 慢性持續(xù)期各證素與證候總分、mMRC、胸部CT評(píng)分的關(guān)系

表5 臨床緩解期各證素與證候總分、mMRC、胸部CT評(píng)分的關(guān)系

4 討論

特發(fā)性肺纖維化屬中醫(yī)“肺痹、肺痿”范疇，近年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)對(duì)IPF在診斷標(biāo)準(zhǔn)化、證候規(guī)范化方面做了大量嘗試并取得一定突破，而證的本質(zhì)是辨中醫(yī)病因病機(jī)，即所謂“審證求機(jī)”“審證求因”，辨證首先要辨病機(jī)之要素。因此中醫(yī)理論研究目前不能停留在“證”上，研究工作要從證的規(guī)范化引向病機(jī)這一本源的規(guī)范化。把握病機(jī)是提高中醫(yī)臨床療效的關(guān)鍵，病機(jī)作為中醫(yī)學(xué)理論的靈魂，是中醫(yī)傳承、創(chuàng)新、發(fā)展的突破口［4］。

本研究提示IPF病機(jī)復(fù)雜多變，膠合為患，初起痰、濕、瘀多見(jiàn)，隨著病程的延長(zhǎng)發(fā)生氣虛、陽(yáng)虛比例逐漸增多。張仲景《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》記載：“肺中虛冷，陽(yáng)不化氣行水，肺失濡養(yǎng)代謝，發(fā)為肺痿?！眳呛椴ǖ龋?］認(rèn)為肺痹為病之初，肺痿為肺痹之漸，同時(shí)以中醫(yī)象思維比類，IPF磨玻璃樣及網(wǎng)格樣影像學(xué)表現(xiàn)似于北方入冬后玻璃上的冰花，并結(jié)合IPF臨床表現(xiàn)總結(jié)出陽(yáng)虛在疾病發(fā)展過(guò)程中起重要作用。

IPF急性加重期痰、瘀、濕占比例最高，慢性持續(xù)期則為氣虛、瘀、濕、痰，到了臨床緩解期則為瘀、氣虛、陽(yáng)虛、濕。由此可見(jiàn)，瘀、痰、濕在IPF疾病進(jìn)展過(guò)程中扮演了重要角色，是本病的核心病機(jī)。“肺痹”與“肺痿”皆為肺絡(luò)瘀阻所致，肺為華蓋，水之上源，主氣司呼吸，無(wú)論外邪傷肺還是內(nèi)損肺氣，肺宣降功能失常，聚濕生痰，阻滯氣機(jī)，滯久成瘀，痰是瘀的初期階段，瘀是痰濕的進(jìn)一步發(fā)展，濕痰瘀互結(jié)致病情纏綿難愈，而瘀則貫穿疾病發(fā)展始終。張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載：“肺胞之體，原玲瓏通徹者也。有時(shí)肺臟有所損傷，其微絲血管及肺胞涵津液之處，其氣化皆湮瘀凝滯，致肺失其玲瓏之體，即有礙于合辟之機(jī)，呼吸即不能自如矣?！币舱f(shuō)明呼吸困難的原因?yàn)榉谓j(luò)瘀阻。本次研究結(jié)果也表明無(wú)論在IPF急性加重期還是臨床緩解期，瘀和mMRC呼吸困難分級(jí)呈正相關(guān)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與姜良鐸等［6］提出瘀血痰濁為IPF的基本病理產(chǎn)物，痰瘀深伏凝結(jié)、肺絡(luò)痹阻為IPF發(fā)病的關(guān)鍵相一致。薛鴻浩等［7］以化瘀通絡(luò)為法的化纖煎凍干粉溶液對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)人胚肺成纖維細(xì)胞進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型對(duì)照組比較，化纖煎低、中、高劑量組α-SMA mRNA、I型膠原mRNA、Ⅲ型膠原mRNA、TNF-αmRNA和NF-κB p65 mRNA表達(dá)均下降。任培中等［8］發(fā)現(xiàn)具有通絡(luò)化痰、活血祛瘀之功效的通肺絡(luò)補(bǔ)宗氣方能夠調(diào)節(jié)MMP9／TIMP1失衡，減少FN、Co1Ⅳ的過(guò)度沉積，進(jìn)而改善大鼠肺功能，抑制大鼠肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。

IPF急性加重期，肺氣虧虛，通調(diào)水道功能失司，水濕痰飲同源異流，氣虛無(wú)力推動(dòng)血行成瘀，痰瘀互結(jié)，痹阻肺絡(luò)。此期胸部CT在原來(lái)普通型間質(zhì)性肺炎型改變背景上雙肺新出現(xiàn)磨玻璃影和（或）實(shí)變影［9］，組織病理學(xué)上表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎與彌漫性肺損傷混合存在，有明顯的成纖維細(xì)胞灶，纖維組織增生伴膠原化，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡腔內(nèi)見(jiàn)透明膜樣物質(zhì)形成，也可以出現(xiàn)機(jī)化性肺炎。而本次研究結(jié)果病機(jī)證素痰、瘀、氣虛和胸部CT結(jié)果呈正相關(guān)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與之相呼應(yīng)。綜上所述，瘀是貫穿于IPF始終的一個(gè)病機(jī)證素，提示在臨床治療中使用化瘀通絡(luò)及蟲類藥物的重要性。病機(jī)理論是臨床各疾病產(chǎn)生的根本動(dòng)力因素，故也是最核心的環(huán)節(jié)。在當(dāng)前證候的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化研究難以取得進(jìn)展之時(shí)，以病機(jī)為核心、以病機(jī)證素為單元，進(jìn)行辨證論治新思路新方法的研究，有助于打破證候研究的瓶頸，避免陷入僵化的固定分型，同時(shí)能夠反映病情的動(dòng)態(tài)變化性、復(fù)雜多樣性，為IPF的診療提供新思路，進(jìn)一步提高應(yīng)對(duì)難治疾病的臨床能力。