產(chǎn)科彌散性血管內(nèi)凝血診斷的研究進(jìn)展

耿墨釗，姜 昊

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院,北京 100026；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)

近年來，孕產(chǎn)婦死亡率顯著下降[1]，但是遭受嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥的孕產(chǎn)婦卻在增多。產(chǎn)科彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation；DIC)是嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥中占比最高的疾病，大約占34.5 %[2]。產(chǎn)科彌散性血管內(nèi)凝血是指在許多產(chǎn)科疾病基礎(chǔ)上，致病因素?fù)p傷微血管體系，導(dǎo)致凝血活化，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，引起以出血及微循環(huán)衰竭為特征的臨床綜合征[3]。這種綜合征往往起病急、變化快，易與原發(fā)病混淆，易發(fā)生嚴(yán)重休克、多器官功能障礙，嚴(yán)重影響母嬰的生存與健康。處理的關(guān)鍵是及早識別和及時(shí)干預(yù)[4]。因此，有必要就及早識別總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 概述

就產(chǎn)科所有疾病而言，產(chǎn)科DIC的發(fā)生率相對較低，隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)變化及治療水平增加，發(fā)達(dá)國家發(fā)生率有所下降，澳大利亞產(chǎn)科彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生率約0.22 %，2008年發(fā)生率達(dá)峰(約0.36 %)，近年來逐漸下降，2013年發(fā)生率約0.17 %；英國產(chǎn)科彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生率約0.22 %，2010年發(fā)生率達(dá)峰(約0.42 %)后近年來逐漸下降，2013年發(fā)生率約0.08 %；美國產(chǎn)科彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生率約0.52 %，2010年發(fā)生率達(dá)峰(約0.75 %)后近年來逐漸下降，2013年發(fā)生率約0.52 %[2]。同一時(shí)期不同國家發(fā)生率不同的原因可能與診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致相關(guān)。因此有必要對國際上不同的產(chǎn)科DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜述，以對比吸取有益經(jīng)驗(yàn)。

妊娠作為一個(gè)適應(yīng)性的自然生理過程，為防止產(chǎn)后出血，機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，子宮蛻膜、絨毛膜和羊膜產(chǎn)生的大量組織因子可有效地局部止血。除此之外，孕婦的血漿還有以下改變：凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和纖維蛋白原的濃度增加；抗凝蛋白如蛋白S和組織因子途徑抑制物1濃度降低；機(jī)體對活化蛋白C敏感性的下降；因纖溶酶原激活物抑制劑低活化作用所致的纖維蛋白溶解作用減弱[5]。孕產(chǎn)婦DIC的診斷直接使用國際血栓與止血協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)(ISTH)、日本衛(wèi)生福利部標(biāo)準(zhǔn)(JMHW)、日本急診醫(yī)學(xué)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)(JAAM)，敏感性和特異性均不能滿足臨床需求。

2 診斷

DIC的診斷沒有金標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)階段主要是評分系統(tǒng)輔助診斷DIC，國際血栓與止血協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)(ISTH)的標(biāo)準(zhǔn)妊娠特異性不佳。Erez等[5]2014年提出了敏感性和特異性較好的改良版產(chǎn)科DIC評分系統(tǒng)。使用該評分系統(tǒng)(表1)≥26分可診斷DIC[6]。使用該評分系統(tǒng)對產(chǎn)科DIC患者的各項(xiàng)凝血指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，認(rèn)為PT的變化作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，曲線下面積為0.96(P<0.001)，PT延長超過1.55 s，DIC診斷的敏感性為87.0 %，特異性為90.0 %；血小板計(jì)數(shù)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性為86.0 %，特異性為71.0 %；纖維蛋白原濃度作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，曲線下面積為0.95(P<0.001)，纖維蛋白原水平≤3.9 g/L為界值診斷DIC，具有87.0 %的診斷敏感性和92.0 %的特異性[4]。

但是上述評分系統(tǒng)未對產(chǎn)科DIC的原發(fā)病和臨床表現(xiàn)賦予分值，并未被廣泛使用。常見的產(chǎn)科DIC發(fā)病原因包括導(dǎo)致DIC的產(chǎn)科基礎(chǔ)疾病如胎盤早剝、產(chǎn)后出血(與子宮收縮乏力、伴或不伴植入的前置胎盤、子宮破裂或軟產(chǎn)道血腫、子宮內(nèi)翻相關(guān)聯(lián)的)、羊水栓塞、HELLP綜合征、子癇前期或子癇、死胎滯留、妊娠期急性脂肪肝[7]。常見的臨床表現(xiàn)包括不能用原發(fā)病解釋的嚴(yán)重或多發(fā)出血傾向、微循環(huán)障礙或休克；廣泛性皮膚、黏膜栓塞，灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成，不明原因的肺、腎、腦等臟器功能衰竭[3]。

表1 改良ISTH產(chǎn)科DIC評分系統(tǒng)

中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組2017年提出的中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)(CDSS)[3](表2)，該系統(tǒng)突出了基礎(chǔ)疾病和臨床表現(xiàn)的重要性，強(qiáng)化動(dòng)態(tài)監(jiān)測原則，應(yīng)用CDSS評分需計(jì)分1次/d，≥7分時(shí)可診斷為DIC。但其在產(chǎn)科的應(yīng)用價(jià)值仍需要進(jìn)一步的探討。孕產(chǎn)婦的纖維蛋白原水平明顯高于普通人，所以該系統(tǒng)界值定為1.0 g/L偏低，可能影響DIC的早期識別和早期救治。臨床需要尋找適合于不同孕周及圍生期的各項(xiàng)凝血指標(biāo)DIC診斷界值，建立適合產(chǎn)科這一特殊人群的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，且需要進(jìn)一步作前瞻性驗(yàn)證。

當(dāng)然，妊娠期發(fā)生的DIC的基礎(chǔ)病因除了常見的妊娠期并發(fā)癥，可以是其他非產(chǎn)科病因，如果合并有胎死宮內(nèi)等胎兒并發(fā)癥、子癇前期等母體并發(fā)癥要考慮到急性早幼粒白血病的可能[8]；如果合并靜脈、淋巴管的異常，要考慮Klippel-Trenaunay綜合征[9]可能；如果合并子癇前期、子癇、HELLP綜合征，有上腹部癥狀，還要考慮肝破裂可能[6]，高齡和多胎也會增加肝破裂風(fēng)險(xiǎn)；如果孕婦本身遭受了車禍等創(chuàng)傷，更需要警惕DIC的發(fā)生[10](Gonzalez等[10]報(bào)告了1例車禍致多發(fā)傷的孕婦發(fā)生了DIC，胎兒顱骨骨折，可見創(chuàng)傷對組織的損傷程度之重)。如果妊娠期發(fā)生不明原因的DIC，需要警惕孕婦合并未明確診斷的惡性腫瘤可能[11]。

妊娠期感染新型冠狀病毒的孕婦發(fā)生的DIC，其診斷標(biāo)準(zhǔn)可以是感染引起的彌散性血管內(nèi)凝血(sepsis-induced coagulopathy，SIC)標(biāo)準(zhǔn)(表3)[12-13]。SIC診斷總分≥4分即可診斷感染導(dǎo)致的DIC。SIC多表現(xiàn)為組織灌注不足導(dǎo)致的多器官功能障礙，而非出血，所以纖溶相關(guān)的指標(biāo)如纖維蛋白原濃度及D二聚體水平與SIC的嚴(yán)重程度無關(guān)。因血小板水平下降和PT時(shí)間延長與膿毒癥死亡率增加相關(guān)，SIC評分表列入了血小板計(jì)數(shù)、INR和SOFA評分。在這個(gè)評分系統(tǒng)中，SOFA是為了明確膿毒癥的存在，而非反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度，所以SOFA≥2分時(shí)均記作2分。因此，不同原發(fā)病基礎(chǔ)上的DIC產(chǎn)科標(biāo)準(zhǔn)可能不相同。

表3 cSIC評分系統(tǒng)

妊娠期DIC的診斷有時(shí)是臨床診斷后再用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)確認(rèn)，所以當(dāng)懷疑有DIC發(fā)生時(shí)就要積極的治療，不能等待明確診斷后再處理，因?yàn)橛袝r(shí)諸如胎盤早剝、多發(fā)創(chuàng)傷發(fā)生時(shí)必須及時(shí)外科處理。早期診斷可以使患者在發(fā)病的第一時(shí)間得到有效準(zhǔn)確的診斷和治療,使臨床治療效果進(jìn)一步提高[14]。此外，判斷凝血功能的指標(biāo)除了傳統(tǒng)的凝血檢查，還可以結(jié)合血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)。TEG檢測時(shí)間短，彌補(bǔ)了常規(guī)凝血檢測不能反映纖溶系統(tǒng)和血小板功能的缺陷，可檢測到75.0 %的臨床凝血異常，幫助預(yù)防和治療孕婦的產(chǎn)后出血[15]。

Alhousseini等[16]提出一個(gè)妊娠特異性的隱匿性DIC的評分系統(tǒng)，與妊娠期凝血系統(tǒng)的生理改變相適應(yīng)，在識別需要輸血治療的產(chǎn)科出血的風(fēng)險(xiǎn)方面可能是一個(gè)有用的工具。

3 討論

眾所周知，嚴(yán)重的產(chǎn)后大出血往往伴有凝血功能的異常，這種異常往往被認(rèn)為是DIC，ACOG，曾有專家認(rèn)為這是錯(cuò)誤的。DIC是以凝血物質(zhì)消耗、纖溶亢進(jìn)、出血及微循環(huán)衰竭為特征的，是需要抗凝治療的。只有凝血物質(zhì)真實(shí)地大量的消耗造成的不凝血才可以被認(rèn)為是DIC，因產(chǎn)后出血導(dǎo)致的凝血物質(zhì)丟失造成的低凝狀態(tài)不是DIC。

但是，產(chǎn)科DIC有其不同于其他疾病導(dǎo)致的DIC的特點(diǎn)，通過積極的預(yù)防和處理，可避免不良的結(jié)局。所以相比于診斷工具的特異性，應(yīng)更加強(qiáng)調(diào)診斷工具的敏感性。臨床上及時(shí)明確診斷并采取有效的治療措施,合理使用肝素，及時(shí)輸血或血制品治療，及時(shí)止血和防止凝血障礙的發(fā)展至關(guān)重要[17]。

值得注意的是，積分診斷工具是需要更新的，例如更新“推薦復(fù)查化驗(yàn)時(shí)間間隔”：鑒于診斷的依據(jù)主要是凝血功能化驗(yàn)，所以對于懷疑DIC的病人應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)科患者凝血功能檢驗(yàn),根據(jù)積分分值建議化驗(yàn)時(shí)間，利于DIC疾病的早期診斷[18]。例如更新“中國CDSS可疑產(chǎn)科DIC標(biāo)準(zhǔn)”：可疑DIC時(shí)，早期成分輸血有助于祛除病因、贏得搶救時(shí)間,根據(jù)凝血異常類型，合理使用各種成分血液制品,可提高搶救成功率。例如更新“凝血功能異常也可用R值替代纖維蛋白原濃度”：TEG可以實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)科出血進(jìn)行快速、準(zhǔn)確、動(dòng)態(tài)、直觀的監(jiān)測，為臨床治療提供直觀依據(jù)的同時(shí)，也為產(chǎn)科輸血治療提供依據(jù)和指導(dǎo)，減少并發(fā)癥的發(fā)生，避免血制品濫用，減少過敏反應(yīng)的發(fā)生[15]。再例如更新“推薦可疑DIC時(shí)護(hù)士一對一觀察”：醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)的合作尤為重要，護(hù)士積極觀察并盡早發(fā)現(xiàn)危重的癥狀,及時(shí)報(bào)告給主管醫(yī)生,可以為醫(yī)生的及早診斷提供有益依據(jù)。快速建立有效的靜脈通道,準(zhǔn)確及時(shí)地執(zhí)行各項(xiàng)相應(yīng)的治療措施,為治療成功提供有力保證。