銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)合西藥治療腦梗死的療效和安全性Meta分析

張令霖 連新福 趙晶 陳昕 白永軍 李先濤

腦梗死(cerebral infarction)是一種臨床常見的急性腦血管疾病，指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，進而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損[1]。腦卒中現(xiàn)已經(jīng)成為導(dǎo)致人類死亡和殘疾最主要的疾病之一，在我國大約每分鐘就有5人新發(fā)腦卒中，其中腦梗死占所有腦卒中患者的70%左右，并且其發(fā)病群體呈現(xiàn)出明顯的年輕化趨勢[2-3]。因此，為腦梗死患者探尋切實有效的預(yù)防和治療手段具有非常重要意義。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(diterpene ginkgolides meglumine injection，DGMI)是一種中藥制劑，近幾年來被廣泛用于治療輕中度腦梗死患者。大量研究數(shù)據(jù)表明，DGMI作為輔助用藥可以有效提高腦梗死患者臨床治療效果，改善患者預(yù)后，提升患者生活質(zhì)量。但由于缺乏大樣本、多中心的研究，DGMI的治療作用有待進一步的循證醫(yī)學(xué)證實。本研究通過對目前已發(fā)表的DGMI聯(lián)合西藥治療腦梗死的隨機對照試驗進行合并分析，以期為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1文獻資料來源：計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrane Library，以及手工檢索各類紙質(zhì)出版期刊和會議論文集，收集整理所有關(guān)于DGMI聯(lián)合西藥治療腦梗死的隨機對照試驗文獻。中文檢索關(guān)鍵詞：“銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液”、“腦梗死”、“缺血性腦卒中”、“腦梗塞”等；英文檢索關(guān)鍵詞：“diterpene ginkgolides meglumine injection”“DGMI”“ischemic stroke”、“cerebral infarction”等，檢索時間為2014年10月至2019年10月。采用自由詞和主題詞組合檢索的方式，同時根據(jù)新檢索出的文獻及時補充檢索詞。

1.1.2納入標準：(1)研究類型：臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，有明確報道相關(guān)療效指標或用藥不良反應(yīng)。(2)研究對象：符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》[4]中腦梗死診斷標準，并經(jīng)CT或MRI明確診斷的患者?；颊咝詣e、年齡不受限制。(3)干預(yù)措施：對照組采用單純常規(guī)西藥治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用DGMI治療。(4)結(jié)局指標：總體療效評價〔以總有效率進行評價，總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%〕、Barthel指數(shù)(Barthel index，BI)評分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)評分以及不良反應(yīng)情況。

1.1.3排除標準：(1)文獻綜述、個案或經(jīng)驗總結(jié)、基礎(chǔ)研究等非臨床隨機對照試驗；(2)文獻的試驗數(shù)據(jù)有缺失，且通過聯(lián)系原文作者仍然無法獲取完整數(shù)據(jù)；(3)觀察組僅使用DGMI，或?qū)φ战M使用了其他中成藥的文獻；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻留取1篇。

1.2 方法

1.2.1文獻質(zhì)量評價：根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評價標準[5]對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量和偏倚分析評估，內(nèi)容包括：隨機序列的產(chǎn)生方式、分配隱藏和盲法的實施、結(jié)局指標數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)局報告以及可能存在的其他偏倚。如果出現(xiàn)與納入文獻的意見不一致時，則咨詢相關(guān)專家決定。

1.2.2資料提取：由兩名以上相關(guān)專業(yè)研究人員獨立提取納入研究的資料，內(nèi)容包括：研究第一作者以及出版年份、觀察組和對照組樣本量、干預(yù)措施、用藥療程、結(jié)局指標等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理通過EXCEL表收集整理數(shù)據(jù)，然后應(yīng)用RevMan5.3軟件進行分析。用I2檢驗來對納入研究進行異質(zhì)性分析，當I2≤50%時，認為各研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當I2>50%，認為各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。采用相對危險度(RR)作為計數(shù)資料合并效應(yīng)量；均數(shù)差(MD)作為計量資料統(tǒng)計量；所有結(jié)果合并結(jié)果均用95%置信區(qū)間(CI)表示。利用倒漏斗圖分析納入研究的發(fā)表性偏倚情況。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻初步檢索獲得相關(guān)文獻共275篇，通過NoteExpress3.2.0軟件和人工篩選后，最終納入文獻26篇[6-31]。篩選流程見圖1。所有文獻均為中文文獻，共納入患者2332例，包括觀察組1165例，對照組1167例。觀察組中DGMI 20 mg靜脈滴注2周124例[7，15]，DGMI 25 mg靜脈滴注1周83例[16-17]，3周53例[15]，其余均為DGMI 25 mg靜脈滴注2周。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價26篇文獻中，25篇文獻描述采用隨機方法分組，僅有13篇文獻[6-7，10，12-13，16-19，24，29-31]具體說明了隨機方法，其中7篇文獻[6，10，16，18，24，29，31]采用隨機數(shù)字表法，3篇文獻[7，17，30]采用抽簽法，1篇文獻[19]采用摸球法，2篇文獻[12-13]根據(jù)入院順序分組；所有文獻結(jié)局數(shù)據(jù)完整；所有文獻均未說明是否實施分配隱藏；所有文獻均未說明是否對受試者、干預(yù)者及結(jié)果評價者實施盲法。因此，文獻的總體質(zhì)量偏低。納入文獻基本情況見表1，偏倚風(fēng)險見圖2。

表1 納入研究的基本情況

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床總體療效：報道總體治療效果共有20項研究[6-14，18-21，24-30]，各研究之間具有同質(zhì)性(I2=28%，P=0.12)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：RR=1.22，95%CI(1.17～1.28)，P<0.05。表明DGMI聯(lián)合西藥治療腦梗死的臨床總有效率高于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對報道總有效率的研究繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示：圖形左右基本對稱，分布較為集中，表明存在發(fā)表性偏倚的可能性小(圖3)。

圖3 臨床總有效率倒漏斗圖

2.3.2BI評分：報道BI評分提高程度共有12項研究[9，12-13，15，18-19，21-23，25，29-30]，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=89%，P<0.00001)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：MD=10.24，95%CI(7.53～12.95)，P<0.05。表明DGMI聯(lián)合西藥治療腦梗死后BI評分高于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3NIHSS評分：報道NIHSS評分改善情況共24項研究[6-11，13-18，20-31]，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=97%，P<0.00001)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：MD=-3.08，95%CI(-3.94～-2.22)，P<0.05。表明DGMI聯(lián)合西藥治療腦梗死后NIHSS評分低于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 安全性分析報道用藥不良反應(yīng)情況共有18項研究[6-7，12，14-16，18-24，27-31]，其中共有9項研究[6，12，14，16，19，21-23，31]出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中比較常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)主要有惡心、頭暈、皮疹、腹痛、肝功能異常、血小板減少等。對9項出現(xiàn)不良反應(yīng)的研究進行合并分析，各研究之間具有同質(zhì)性(I2=24%，P=0.23)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：RR=0.76，95%CI(0.49～1.19)，P=0.23。表明在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用DGMI不會明顯增加腦梗死患者不良反應(yīng)。

2.5 敏感性分析通過逐個剔除單個研究后，對余下原始研究再次進行Meta分析，結(jié)果與整體合并分析均沒有明顯差異，故可認為本研究結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

3 討論

腦梗死又稱為缺血性中風(fēng)，祖國醫(yī)學(xué)認為缺血性中風(fēng)的發(fā)生主要與陰陽臟腑失調(diào)，氣血逆亂，產(chǎn)生風(fēng)、火、痰、瘀，閉阻腦絡(luò)有關(guān)[32]。目前西醫(yī)治療主要以改善腦部血液循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)、保護腦組織為主，多采用靜脈溶栓、血管內(nèi)介入治療、抗凝、抗血小板聚集、降纖、擴容、擴張血管等方法進行治療[33]。腦梗死的發(fā)病機制非常復(fù)雜，西藥治療雖然可以有效改善神經(jīng)功能缺損癥狀，但卻很容易受到時間窗等因素影響，甚至出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化[34-35]。李季泓等[36]研究發(fā)現(xiàn)在奧扎格雷鈉治療的基礎(chǔ)上，合用銀杏葉制劑可有效改善腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度，提高治療效果。仲崇金等[37]研究發(fā)現(xiàn)，DGMI能改善神經(jīng)運動功能，增加超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)活力及體內(nèi)丙二醛(MDA)、白細胞介素1β(IL-1β)水平，減輕腦水腫，縮小梗死腦組織體積。另外，銀杏萜類化合物還具有抗氧化應(yīng)激，緩解炎癥反應(yīng)和降低血-腦屏障通透性等多種生物活性作用[38]。DGMI是一種銀杏葉提取物制劑，具有活血通絡(luò)的作用，主要用于治療各類缺血性心腦血管疾病。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，DGMI具有清除腦梗死患者體內(nèi)過多的自由基、抗血小板凝集和改善腦部血液循環(huán)的作用[1，39]。趙賓江等[40]通過臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，DGMI可以對抗腦梗死患者血栓的形成、緩解腦組織缺血、缺氧程度，減少神經(jīng)細胞凋亡，保護腦組織。

本研究通過對DGMI聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死相關(guān)臨床研究的總體有效率、BI評分、NIHSS評分以及用藥安全性等指標進行系統(tǒng)評價和meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DGMI聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死的總體臨床療效優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療〔總有效率：RR=1.22，95%CI(1.17～1.28)，P<0.05〕，同時可以顯著改善患者的日常生活活動能力〔BI評分：MD=10.24，95%CI(7.53～12.95)，P<0.05〕和神經(jīng)功能缺損程度〔NIHSS評分：MD=-3.08，95%CI(-3.94～-2.22)，P<0.05〕，不良反應(yīng)與單純常規(guī)西藥治療沒有明顯差異〔安全性：RR=0.76，95%CI(0.49～1.19)，P=0.23〕。值得注意的是，由于(1)納入的原始研究均為單一中心的小樣本試驗；(2)部分研究未明確說明具體的隨機序列產(chǎn)生方式；(3)所有研究均未說明是否實施分配隱藏及盲法，(4)未描述是否有病例脫落或退出，這些因素均會影響本次Meta分析的結(jié)果可靠性。因此，將來仍然需要更多設(shè)計合理、執(zhí)行合格的多中心、大樣本、高質(zhì)量雙盲隨機對照試驗來進一步驗證DGMI聯(lián)合常規(guī)西藥治療對腦梗死的治療效果和安全性。

綜上所述，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用DGMI可有效提高腦梗死治療的臨床效果，并且可以促進患者康復(fù)、改善患者預(yù)后、提升患者生活質(zhì)量，臨床有必要進一步行設(shè)計嚴謹、科學(xué)性高(如盲法)的臨床研究深入探討。