不同發(fā)病年齡的特發(fā)性震顫臨床表型比較

高萌 朱紅燦 岳培建 祝清勇 張敏 杜娟

隨著人口老齡化，ET的患病率與發(fā)病率逐年上升，預計65歲以上患病率超過5%，是當前最常見的運動障礙疾病之一[1]。大量證據(jù)表明，ET不僅是一種孤立的動作震顫，還是一種異質(zhì)性障礙。隨著ET進展，部分患者震顫程度加重、部位增加，新增的具有不確定意義的神經(jīng)體征也收到諸多關注[2]。2018年國際帕金森與運動障礙學會(MDS)將具有不確定臨床意義神經(jīng)體征的ET定義為特發(fā)性震顫疊加綜合征(essential tremor plus，ET-Plus)[3]。當前研究發(fā)現(xiàn)，不同發(fā)病年齡(age at onset，AAO)的ET患者具有不同的臨床特征，AAO較大的ET患者較AAO更小的ET患者臨床進展更快、死亡率更高[4]。目前有關ET患者不同AAO的探討涉及的不確定意義的神經(jīng)體征有限，各研究對“早發(fā)”“晚發(fā)”的定義不同[5-6]，不同AAO的ET亞型是否基于不同的潛在生物學基礎尚不完全清楚。這里將ET-Plus一同納入討論，擬就不同AAO的ET/ET-Plus患者的一般臨床特征、頭部SWI、藥物敏感性、震顫特征及其他神經(jīng)體征、精神狀態(tài)進行對比，分析臨床表型與預后差異，以期明確潛在病理的不同。

1 對象和方法

1.1 研究對象收集2018年1月至2020年4月入住鄭州大學第一附屬醫(yī)院的ET及ET-Plus患者共79例，ET及ET-Plus患者符合2018年MDS制定的標準[3]。

納入標準：(1)ET：①孤立性的雙上肢動作性震顫；②持續(xù)時間≥3年；③伴或不伴其他部位(例如頭部、聲音、下肢)的震顫；④無肌張力障礙、共濟失調(diào)、帕金森癥等其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

(2)ET-Plus：①具有ET特征的震顫和其他不確定意義的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(例如串聯(lián)步態(tài)受損、輕度認知功能障礙、強直性姿勢不穩(wěn)、輕度運動遲緩)，且不足以進行額外的綜合征分類或診斷；②伴靜止性震顫的ET。

排除標準：(1)聲音及頭部的孤立性震顫；(2)頻率>12 Hz的體位性震顫；(3)特定任務及位置的震顫；(4)突然發(fā)作與逐步惡化(排除藥源性等繼發(fā)性震顫)。

1.2 方法所有患者入院后由?？漆t(yī)師進行詳細的資料采集、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及量表評估?；仡櫜v資料，詳細記錄患者的一般情況(性別、AAO、年齡、震顫家族史、飲酒試驗)、頭部磁敏感加權成像(SWI)、治療概況(應用藥物的指南推薦分級、是否聯(lián)合應用其他藥物、震顫改善情況)、震顫特點(性質(zhì)、部位、程度、進展)、是否伴其他不確定意義的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、精神特征(焦慮、抑郁)。以AAO<55歲為早發(fā)型(EAO)，AAO≥55歲為晚發(fā)型(LAO)。以下測評均由已經(jīng)過訓練的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

1.2.1飲酒試驗及治療概況評估：少量飲酒后震顫改善即記為飲酒試驗陽性；應用藥物的指南推薦分級參考2020年中華醫(yī)學會帕金森病及運動障礙學組就ET的診斷與治療頒布的最新指南[7]。一線藥物：普萘洛爾、撲米酮、阿羅洛爾；二線藥物：加巴噴丁、托吡酯、阿普唑侖、氯硝西泮、阿替洛爾、索他洛爾；三線藥物：納多洛爾、尼莫地平及A型肉毒毒素的肌注。其他藥物包含苯海索、美多巴及普拉克索、羅匹尼羅。記錄患者的服用藥物類型，患者按推薦劑量服藥后震顫幅度變小且無明顯眩暈、低血壓、心動過緩等不良反應即判定為藥物應答良好，若各線藥物單用、多線藥物聯(lián)合應用或伴其他藥物應用均不能達到震顫幅度減小且無明顯不良反應則記為藥物反應欠佳。

1.2.2頭部SWI成像：使用3.0T磁共振成像(MRI)的SWI行頭部檢測，使用相位值對雙側尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)、紅核、齒狀核等核團區(qū)域進行腦組織鐵含量的評估，上述區(qū)域相位值明顯減低即記為腦組織鐵沉積。

1.2.3震顫分級：根據(jù)震顫評定量表(Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale，TRS)進行評分[8]。進展率被定義為總震顫評分除以病程年數(shù)的對數(shù)[9]。

1.2.4不確定意義的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的評估：10步中失誤次數(shù)超過2次記為串聯(lián)步態(tài)受損；生活可以自理但經(jīng)簡易智能狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評分，若文盲水平<17分、小學水平<20分、初中及以上水平<24分，則記為輕度認知障礙；使用統(tǒng)一帕金森病評定量表第三部分(UPDRSⅢ)的第22項對僵硬程度評分，若1分≤得分≤2分則記為輕度肌強直，使用第23-26項、31項對運動遲緩程度評分，若任1項中0分<得分≤1分則記為輕度運動遲緩。

1.2.5精神特征的評估：采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)(17項版本)評估抑郁，若得分>24分為嚴重抑郁，17分<得分≤24分為輕中度抑郁；采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)(14項版本)評估焦慮，若總分≥29分為嚴重焦慮，≥21分為有明顯焦慮，≥14分為肯定有焦慮，≥7分為可能有焦慮。

1.3 統(tǒng)計學處理使用SPSS 25.0軟件進行分析。計量資料滿足正態(tài)分布者采用均數(shù)±標準差表示，若同時滿足方差齊性組間比較采用t檢驗，不滿足方差齊性則用t’檢驗；非正態(tài)分布資料表示為中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〔M(QL，QU)〕表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)(率)〔n(%)〕表示，組間比較采用四格表資料的χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

本研究共納入79名ET/ET-Plus患者，其中男41例、女38例，AAO中位數(shù)(上、下四分位數(shù))為53.00(39.50，61.25)歲，EAO組45例，LAO組34例。ET 34例、ET-Plus45例。

2.1 兩組患者一般資料比較EAO組男性患者比例顯著高于LAO組(P<0.05)。兩組間震顫家族史、頭部SWI成像提示鐵沉積的發(fā)生率、飲酒試驗陽性率無顯著差異(P>0.05)。完成SWI者共41例，其中EAO組21例、LAO組20例。具體見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者藥物敏感性比較EAO組對指南推薦一線藥物單獨應用的藥物應答良好發(fā)生率略高于LAO組，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組間比較，單獨應用二線藥物、一線+二線藥物、與其他藥物聯(lián)用的藥物應答良好發(fā)生率，以上藥物應用均療效欠佳發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果見表2。

2.3 兩組患者部分震顫特點及震顫部位比較LAO組震顫進展率顯著快于EAO組(P<0.05)。兩組間靜止性震顫發(fā)生率、FTMTRS震顫評分總分以及兩組在下肢、頭部、下頜、口唇及聲音、中軸部位等解剖部位分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果見表2。

表2 兩組患者藥物敏感性比較〔n(%)〕

2.4 兩組患者新增不確定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀比較17例患者接受MMSE認知評估，年齡中位數(shù)(上、下四分位數(shù))為63(47，65)歲，其中1例70歲LAO組男性患者得分17分，為輕度認知障礙。LAO組串聯(lián)步態(tài)受損和輕度運動遲緩發(fā)生率均顯著高于EAO組(P<0.05)。串聯(lián)步態(tài)受損及輕度運動遲緩在LAO組中出現(xiàn)的平均年齡均晚于EAO組〔分別為(70.650±1.685)歲比(57.400±5.281)歲，(71.400±1.983)歲比(62.200±4.779)歲，均P<0.05〕。具體見表4。

表4 兩組患者部分新增不確定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及焦慮抑郁癥狀比較

2.5 兩組焦慮抑郁癥狀比較EAO組的HAMD量表、HAMA量表評估總分均高于LAO組(P<0.05)，兩組輕中度以上抑郁的發(fā)生率及肯定有焦慮的患者差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。具體見表4。

3 討論

ET的發(fā)病率呈雙峰形式，主要集中在青年后期與成年后期。目前國內(nèi)關于不同AAO的ET疾病進展與臨床特征研究較少，涉及不確定臨床意義的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較為單一[10]。本研究共納入79例ET/ET-Plus患者，AAO中位數(shù)為53歲，這與既往關于ET的最常見報道“AAO介于45～55歲”相一致[5]。然而在不同研究中ET的平均AAO差異很大，以40歲、50歲、60歲等不同年齡為AAO分界線的探究在既往文獻中均有出現(xiàn)[5-6]。綜上，本研究中選擇以55歲作為AAO分界將患者分為EAO組與LAO組，探討兩組之間的臨床表型與預后差異。

在本研究中，EAO組男性比例顯著高于LAO組，而男女患者人數(shù)相近，推測男性患者整體發(fā)病較女性早，更多集中在青年或中年時期。兩組患者震顫家族史比沒有顯著差異，且在各年齡段均有分布，這可能歸因于部分患者及親屬不能準確回憶震顫家族史而造成部分偏差。本研究中EAO組與LAO組酒精反應性差異無統(tǒng)計學意義。既往一項對比AAO≤24歲與AAO≥46歲的研究則支持AAO≤24歲人群對酒精有更好的反應性[6]，這可能與不同的AAO區(qū)間及不同人群對酒精的喜好、耐受程度不同造成的偏倚有關。

正常衰老與鐵蛋白中含有的非鐵血紅素積累有關，當鐵在腦組織中以游離形式存在時會產(chǎn)生毒害作用，導致細胞死亡。相關研究已提供在ET患者中鐵蓄積的定量證據(jù)，支持基底節(jié)，尤其是蒼白球參與ET震顫的病理生理[11]。本研究中部分患者的SWI成像提示提示雙側基底節(jié)區(qū)、雙側蒼白球、黑質(zhì)存在鐵沉積，但在EAO組及LAO組中的發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義，這或許需要進一步擴大樣本量來確定。

根據(jù)國際ET治療循證原則，我國最新治療ET指南將治療ET的藥物分為一線、二線和三線用藥[7]，本研究中多數(shù)患者應用這些藥物后震顫得到一定程度改善。其中一線藥物普萘洛爾、撲米酮及阿羅洛爾在EAO組中的有效應答率稍高于LAO組，但差異無統(tǒng)計學意義。研究表明，老年ET患者比年輕的ET患者更難耐受藥物治療的副作用，他們的治療窗口通常更窄[7]。部分患者由于單藥治療無效或有禁忌證、服藥后出現(xiàn)低血壓、心動過緩等不良反應選擇聯(lián)合應用，結果顯示兩組間二線、三線藥物及其他藥物如美多巴、普拉克索、羅匹尼羅、苯海索等的有效應答率差異無統(tǒng)計學意義。

本研究中，兩組間震顫的部位分布在差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)FTMTRS震顫評估兩組震顫程度無顯著差異，但LAO組的震顫進展率顯著快于EAO組，這與先前一項橫斷面研究的結果相一致[12]。這些研究人員還探究了腦庫中9例ET患者的AAO、震顫進展率和潛在小腦退行性變化之間的關系，發(fā)現(xiàn)腦庫中這9例患者中AAO越大，小腦退行性變化的嚴重程度越高，即異常腫脹的浦肯野細胞與浦肯野細胞密度的比值越大[13]，為不同AAO的震顫進展速率差異提供了病理支持。

2018年MDS將具有不確定臨床意義神經(jīng)體征的ET定義為ET-Plus[3]，這些體征往往對于患者生活質(zhì)量及預后影響顯著。本研究顯示LAO組串聯(lián)步態(tài)受損發(fā)生率顯著高于EAO組，這與Louis等[14]的研究結果一致，他們的研究顯示發(fā)病年齡較大或疾病進展至晚年的ET患者更有可能表現(xiàn)出串聯(lián)步態(tài)困難。

靜止性震顫兩組間分布差異無統(tǒng)計學意義，而輕微運動遲緩在LAO組中發(fā)生率顯著高于EAO組。已有的研究發(fā)現(xiàn)，在手指定時敲擊、視覺反應時間等運動測試中，ET患者相較健康對照組表現(xiàn)出明顯的運動遲緩[15]，這與本研究所見相一致。本研究中有4例患者表現(xiàn)出輕微的肌強直，這些體征與帕金森病的體征存在一定的重疊，在臨床上有時難以鑒別。據(jù)報道，在ET患者中高達20%的患者將發(fā)展為帕金森病(ET-PD)[16-17]。而且所有發(fā)展為帕金森病的ET患者都有靜止性震顫，94%～96%分別有運動遲緩和僵硬[17]。對這些患者，尤其是年輕的EAO組患者，應當進一步追蹤隨訪、動態(tài)地關注這些不確定意義的神經(jīng)體征的出現(xiàn)，這對ET向其他神經(jīng)變性病轉化的及時識別與治療具有重要的意義。

非運動癥狀近年在ET中被持續(xù)報道。接受MMSE認知評估的17例中，僅1例70歲的LAO組患者被診斷為輕度認知障礙，這一發(fā)生率低于已有的研究結果。在一項量化老年ET患者認知損害進展的研究中，有15.6%的患者在基線時即被診斷為輕度認知障礙，這些患者的當下平均年齡為82.7±7.7歲[18]，而本研究中的17例年齡中位數(shù)(上、下四分位數(shù))為63(47，65)歲，年齡相對偏小，或許本研究中樣本量較小是造成偏倚的原因。

本研究中EAO組的HAMA和HAMD量表整體得分均高于LAO組，但輕中度以上抑郁和肯定有焦慮的發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學意義。這可能與中青年起病的患者對作業(yè)要求更高、更擔憂震顫對日常生活帶來的影響與尷尬有關，但本研究中沒有考慮抗焦慮、抑郁藥物對患者的影響，并未針對ET患者的焦慮抑郁發(fā)生的危險因素進行相關分析，將來可進一步觀察研究。

在本次研究中，EAO組患者男性占比更高，一線藥物的應答有效率稍高，但差異無統(tǒng)計學意義，HAMD抑郁量表和HAMA焦慮量表的整體得分高于LAO組；LAO組患者震顫進展更快，串聯(lián)步態(tài)受損及輕度運動遲緩發(fā)生率更高。本研究中輕度認知障礙的發(fā)生率較小，考慮可能與評估人群年齡偏小、樣本量小有關。

綜上所述，ET作為一種異質(zhì)性的運動障礙疾?。翰煌珹AO的ET亞型經(jīng)歷不同的震顫進展達到相同的震顫程度，中青年起病的患者焦慮、抑郁評分更高，發(fā)病晚的中老年患者容易合并其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，向其他變性疾病轉化。動態(tài)地關注震顫的進展、新癥狀與體征的出現(xiàn)，對于疾病的治療與預后判斷具有重要的意義。