EGRIS和mEGOS評(píng)估中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征患者發(fā)生機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

喬?？?宋進(jìn) 徐冉冉 劉晨 王敏 王玉忠

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一種神經(jīng)科最常見(jiàn)的自身免疫介導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病，以急性或亞急性起病的對(duì)稱性四肢癱瘓、腱反射消失、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離為主要特點(diǎn)[1]。GBS是神經(jīng)科常見(jiàn)的急危重癥之一。約20%～30%的GBS患者在發(fā)病后會(huì)因呼吸肌受累而危及生命[2-3]。GBS是一種具有顯著臨床異質(zhì)性的疾病[4]，不同患者在發(fā)病后的病情進(jìn)展、疾病嚴(yán)重性和預(yù)后差異性很大。研究表明，GBS患者從發(fā)病到疾病高峰所需時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)28 d，而短者在發(fā)病12 h后即可快速進(jìn)展至高峰，累及呼吸肌而需機(jī)械通氣支持治療[5]。此外，盡管經(jīng)過(guò)積極的免疫治療(靜脈用丙種球蛋白或血漿置換)后，仍有相當(dāng)部分患者遺留有嚴(yán)重殘疾[6]。因此，開(kāi)發(fā)能早期預(yù)測(cè)患者發(fā)生機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的工具對(duì)于GBS的臨床治療具有重要意義。

以往研究表明，腦神經(jīng)受損(尤其是面神經(jīng)麻痹和球麻痹)、快速進(jìn)展的四肢無(wú)力、前驅(qū)感染、年齡均是GBS患者需要機(jī)械通氣治療或預(yù)后不良的影響因素[7-8]?；谝陨弦蛩兀琖algaard等[9]在2010年建立了Erasmus GBS呼吸功能不全評(píng)分(Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score，EGRIS)以評(píng)估GBS患者入院1周內(nèi)是否需要機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)；該小組還于2011年修訂了Erasmus GBS預(yù)后評(píng)分(Modified Erasmus GBS Outcome Score，mEGOS)用于預(yù)測(cè)GBS患者發(fā)病后6個(gè)月時(shí)的預(yù)后情況[10]。最新的一項(xiàng)前瞻性、多中心研究-國(guó)際性GBS預(yù)后研究(International GBS Outcome Study，IGOS)表明，不同國(guó)家/地區(qū)的GBS患者在臨床表現(xiàn)、電生理亞型、病程和結(jié)局方面存在明顯的差異[11]。本研究擬探討EGRIS和mEGOS在評(píng)估中國(guó)GBS患者發(fā)生機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后中的價(jià)值，期望為臨床GBS治療積累資料。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象選取2016-1-01—2019-07-11在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的155例GBS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2010年版《中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；(2)年齡大于18歲；(3)入院前未接受靜脈用丙種球蛋白或血漿置換治療；(4)在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院時(shí)間超過(guò)1周；(5)對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不全者；(2)發(fā)病后6個(gè)月時(shí)失訪者。本研究已獲得濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào)2016C002)。

1.2 方法

1.2.1資料收集及分組：收集GBS患者的臨床資料，包括性別、年齡、前驅(qū)感染史、從肢體無(wú)力發(fā)生到入院的時(shí)間、有無(wú)面神經(jīng)麻痹、有無(wú)球麻痹、是否需機(jī)械通氣、電生理分型(所有電生理檢測(cè)均在發(fā)病后2周內(nèi)進(jìn)行，按Hadden標(biāo)準(zhǔn)[13]進(jìn)行分型)、入院時(shí)及發(fā)病后6個(gè)月時(shí)的GBS殘疾評(píng)分(GBS disability score，GBS-DS)、入院時(shí)及入院第7天英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)(Medical Research Council，MRC)評(píng)分等。本研究中，選擇同時(shí)期國(guó)外樣本量最大的GBS臨床研究IGOS[11]〔其中納入2012年至2017年歐美國(guó)家GBS患者715例〕進(jìn)行臨床特征的比較。

MRC評(píng)分對(duì)患者雙側(cè)肩外展、前臂屈曲、腕伸展、大腿屈曲、膝伸展、足背屈6組肌群進(jìn)行分級(jí)，每組0～5級(jí)，得分0(四肢癱瘓)～60分(肌力正常)，分?jǐn)?shù)越高表明患者肌力越強(qiáng)。GBS-DS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[14]如下：0分：完全正常；1分：輕微的癥狀或體征，能跑；2分：無(wú)需幫助能獨(dú)立行走距離≥10 m，但不能跑；3分：在幫助下能行走10 m；4分：臥床不起或需坐輪椅；5分：需輔助呼吸；6分：死亡。

患者分組：根據(jù)患者入院1周內(nèi)是否應(yīng)用呼吸機(jī)輔助呼吸將患者分為機(jī)械通氣組和無(wú)機(jī)械通氣組。發(fā)病后6個(gè)月時(shí)的預(yù)后以GBS-DS為標(biāo)準(zhǔn)，并按病情嚴(yán)重程度分為預(yù)后良好組(GBS-DS<3分)和預(yù)后不良組(GBS-DS≥3分)。

1.2.2評(píng)估工具：(1)EGRIS評(píng)分：包括以下3項(xiàng)內(nèi)容，①肢體無(wú)力發(fā)生至入院時(shí)間，>7 d記0分，4 ～7 d記1分，≤3 d記2分；②入院時(shí)出現(xiàn)面癱或球麻痹記1分，無(wú)此類表現(xiàn)者記0分；③入院時(shí)MRC評(píng)分51～60分記0分，41～50分記1分，31～40分記2分，21～30分記3分，≤20分記4分。EGRIS總分在0～7分之間，根據(jù)EGRIS評(píng)分將患者急性期出現(xiàn)呼吸功能不全的風(fēng)險(xiǎn)分為高、中、低三組，EGRIS 0～2分為低風(fēng)險(xiǎn)，3～4分表示中度風(fēng)險(xiǎn)，5～7分則表示高風(fēng)險(xiǎn)。

(2)mEGOS評(píng)分：包括以下3項(xiàng)內(nèi)容，①年齡≤40歲記0分，41～60歲記1分，>60歲記2分；②前驅(qū)腹瀉，無(wú)記0分，有記1分；③MRC評(píng)分。按入院時(shí)MRC評(píng)分在51～60分記為0分、41～50分記為2分、31～40分記4分、≤30分記6分來(lái)計(jì)算入院時(shí)mEGOS評(píng)分；按入院第7天MRC評(píng)分在51～60分記為0分、41～50分記為3分、31～40分記6分、≤30分記9分來(lái)計(jì)算入院第7天mEGOS評(píng)分。入院時(shí)mEGOS總分在0～9分之間，入院第7天mEGOS總分在0～12分之間。分別在入院時(shí)、入院第7天各進(jìn)行1次mEGOS評(píng)估。

1.2.3相關(guān)性分析：分別將EGRIS、mEGOS評(píng)分與是否進(jìn)行機(jī)械通氣、6個(gè)月時(shí)預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.2.4受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析：(1)以GBS患者入院1周內(nèi)行機(jī)械通氣為狀態(tài)變量、EGRIS為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線；(2)以GBS患者發(fā)病后6個(gè)月時(shí)預(yù)后不良為狀態(tài)變量、mEGOS(入院時(shí)、入院第7天)為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線。上述兩種情況分別計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)、敏感度、特異度、最佳截?cái)嘀档取８鶕?jù)AUC分別評(píng)價(jià)EGRIS對(duì)GBS患者入院后1周內(nèi)行機(jī)械通氣的預(yù)測(cè)價(jià)值和mEGOS對(duì)GBS患者發(fā)病后6個(gè)月時(shí)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(百分比)〔n(%)〕表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；EGRIS、mEGOS評(píng)分與是否進(jìn)行機(jī)械通氣、6個(gè)月時(shí)預(yù)后的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析；以EGRIS、mEGOS評(píng)分為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，計(jì)算AUC、敏感度、特異度、最佳截?cái)嘀档?，根?jù)AUC分別評(píng)價(jià)EGRIS對(duì)GBS患者入院1周內(nèi)行機(jī)械通氣的預(yù)測(cè)價(jià)值和mEGOS對(duì)GBS患者發(fā)病后6個(gè)月時(shí)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GBS患者臨床資料具體見(jiàn)表1。155例GBS患者中男83例、女72例；年齡19～85歲，平均年齡(54.60±15.49)歲。所有患者中，合并有腦神經(jīng)損害65例(41.9%)，其中單純面神經(jīng)麻痹27例，單純球麻痹15例，面神經(jīng)麻痹合并球麻痹9例；1周內(nèi)行機(jī)械通氣治療15例(9.7%)。

表1 入院1周內(nèi)機(jī)械通氣組和無(wú)機(jī)械通氣組GBS患者臨床特征比較〔n(%)〕

發(fā)病后6個(gè)月預(yù)后不良16例(10.3%)，預(yù)后良好139例(89.7%)。

129例患者(83.2%)在入院后接受神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定，其中電生理分型正常者24例(18.6%)、軸索型27例(20.9%)、脫髓鞘型54例(41.9%)、不能分型24例(18.6%)。具體見(jiàn)表1。

2.2 有無(wú)機(jī)械通氣組GBS患者臨床特征比較與無(wú)機(jī)械通氣組比較，機(jī)械通氣組EGRIS評(píng)分更高〔5(3，6)比 2(1，3)，P<0.001〕，發(fā)病到入院時(shí)間更短〔(5.1 ± 5.0)d比(9.4 ± 12.1)d，P= 0.015〕，合并球麻痹的患者比例更高(33.3%比13.6%，P= 0.044)，入院時(shí)GBS-DS評(píng)分更高〔4(4，5)比2(2，4)，P<0.001〕，入院時(shí)MRC評(píng)分更低(29.1 ± 17.2比45.9 ± 13.6，P<0.001)，發(fā)病高峰時(shí)GBS-DS評(píng)分更高〔5(5，5)比3(2，4)，P<0.001〕，發(fā)病后6個(gè)月GBS-DS評(píng)分更高〔2(1，6)比0(0，1)〕，P<0.001)。具體詳見(jiàn)表1。

2.3 不同預(yù)后GBS患者臨床特征比較與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組入院時(shí)GBS-DS評(píng)分、mEGOS評(píng)分更高，MRC評(píng)分更低(均P<0.001)；高峰時(shí)GBS-DS更高(P<0.001)；入院第7天MRC評(píng)分更低，mEGOS評(píng)分更高(均P<0.001)；發(fā)病后6個(gè)月GBS-DS評(píng)分更高(P<0.001)。具體詳見(jiàn)表2。

表2 發(fā)病后6個(gè)月時(shí)不同預(yù)后GBS患者臨床特征比較〔n(%)〕

2.4 中國(guó)與歐美國(guó)家GBS患者臨床特征比較與歐美國(guó)家GBS患者相比，中國(guó)GBS患者前驅(qū)感染比例更低，合并面神經(jīng)麻痹比例低，機(jī)械通氣比例低，發(fā)病后6個(gè)月預(yù)后良好者多(均P<0.05)，在電生理分型方面，盡管中國(guó)GBS和歐美國(guó)家GBS患者均以脫髓鞘型為主，但中國(guó)GBS患者脫髓鞘型占比更低(P<0.001)。具體詳見(jiàn)表3。

表3 中國(guó)和歐美國(guó)家GBS患者臨床特征比較〔n(%)〕

2.5 EGRIS、mEGOS評(píng)分與發(fā)生機(jī)械通氣和預(yù)后的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，EGRIS評(píng)分與入院1周內(nèi)發(fā)生機(jī)械通氣呈正相關(guān)〔r=0.3827(95%CI：0.2395～0.5096)，P<0.0001〕，入院時(shí)mEGOS〔r=0.4590(95%CI：0.3246～0.5749)，P<0.0001〕和入院第7天mEGOS〔r=0.4520(95%CI：0.3164～0.5688)，P< 0.0001〕與發(fā)病后6個(gè)月時(shí)預(yù)后呈正相關(guān)(P< 0.0001)。

2.6 ROC曲線分析

2.6.1EGRIS預(yù)測(cè)中國(guó)GBS患者入院1周內(nèi)發(fā)生機(jī)械通氣的價(jià)值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，EGRIS預(yù)測(cè)中國(guó)GBS患者入院1周內(nèi)發(fā)生機(jī)械通氣的AUC為0.804(95%CI為0.661～0.947，P<0.001)，最佳截?cái)嘀禐?分，敏感度60.0%、特異度90.0%(圖1)。

注：ROC曲線：受試者操作特征曲線，圖2同

2.6.2mEGOS預(yù)測(cè)中國(guó)GBS患者預(yù)后的價(jià)值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，入院時(shí)和入院第7天mEGOS 預(yù)測(cè)患者發(fā)病后6個(gè)月時(shí)預(yù)后的AUC分別為0.808(95%CI為0.730～0.885，P<0.001)、0.767(95%CI為0.667～0.866，P<0.001)，最佳截?cái)嘀捣謩e為4分、6分，敏感度分別為93.8%、75.0%，特異度分別為58.3%、69.1%(圖2)。

圖2 入院時(shí)和入院第7天mEGOS評(píng)分預(yù)測(cè)中國(guó)GBS患者發(fā)病后6個(gè)月時(shí)預(yù)后不良的ROC曲線

3 討 論

本研究對(duì)EGRIS和mEGOS在評(píng)估中國(guó)GBS患者發(fā)生機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后中的價(jià)值進(jìn)行探討。結(jié)果表明EGRIS和mEGOS對(duì)于評(píng)估中國(guó)GBS患者入院1周內(nèi)發(fā)生機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病后6個(gè)月時(shí)的功能結(jié)局具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究的結(jié)果與日本報(bào)道[15]和馬來(lái)西亞報(bào)道[16]的結(jié)果一致。EGRIS評(píng)分將合并面神經(jīng)麻痹或/和球麻痹作為預(yù)測(cè)GBS發(fā)生機(jī)械通氣的因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，將有面神經(jīng)麻痹、球麻痹的GBS患者合并分析后，無(wú)機(jī)械通氣和需機(jī)械通氣的患者比例無(wú)顯著性差異；將有面神經(jīng)麻痹或球麻痹的患者單獨(dú)進(jìn)行比較，有球麻痹的患者需機(jī)械通氣的比例更高，而有面神經(jīng)麻痹的患者是否需機(jī)械通氣的比例無(wú)差異。綜上，本研究結(jié)果提示有球麻痹的GBS患者發(fā)生機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)更高。這與國(guó)內(nèi)外的研究相一致[17-20]。球麻痹可以導(dǎo)致吞咽困難、咳嗽力弱、反復(fù)誤吸以及下呼吸道感染，甚至誘發(fā)呼吸衰竭[21]，增加患者需要呼吸機(jī)輔助呼吸的風(fēng)險(xiǎn)。

IGOS[11]研究表明，在歐美國(guó)家，約17%的GBS患者在急性期需要機(jī)械通氣，在亞洲國(guó)家(孟加拉國(guó)除外)僅為10%，本研究中機(jī)械通氣的患者占比為9.7%，這與目前文獻(xiàn)報(bào)道中亞洲國(guó)家的情況基本一致。在利用EGRIS對(duì)GBS患者入院1周內(nèi)是否需要機(jī)械通氣進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，日本和馬來(lái)西亞兩個(gè)亞洲國(guó)家的結(jié)果與歐美國(guó)家一致，當(dāng)EGRIS≥5分，GBS患者機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。本研究進(jìn)一步證實(shí)EGRIS對(duì)評(píng)估中國(guó)GBS患者入院1周內(nèi)是否需要機(jī)械通氣具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。在臨床工作中，當(dāng)GBS患者EGRIS≥5分時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的病情，及早做好機(jī)械通氣的準(zhǔn)備。

本研究中GBS患者發(fā)病后6個(gè)月時(shí)的預(yù)后不良率為10.3%，明顯低于歐美國(guó)家的21%和馬來(lái)西亞報(bào)道的30.8%[16]，而與日本報(bào)道的11%[15]大致相當(dāng)。不同地區(qū)GBS患者預(yù)后不良率的差異進(jìn)一步表明了GBS的臨床異質(zhì)性和地域性差異，這可能與不同地區(qū)GBS的誘因、患者年齡分布、治療方案的不同有關(guān)。本研究中，根據(jù)ROC曲線分析得到入院時(shí)和入院第7天mEGOS在預(yù)測(cè)6個(gè)月時(shí)不良預(yù)后的截?cái)嘀捣謩e為4分和6分，入院時(shí)和入院后7天mEGOS的AUC分別為0.808和0.767，而在荷蘭的研究中為0.750和0.770[10]，馬來(lái)西亞的研究為0.685和0.782[16]。荷蘭及馬來(lái)西亞研究結(jié)果均顯示患者入院第7天的mEGOS預(yù)測(cè)價(jià)值占優(yōu)，而本研究中顯示入院時(shí)mEGOS對(duì)中國(guó)GBS患者發(fā)病后6個(gè)月時(shí)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值要優(yōu)于入院第7天mEGOS，敏感度也較高。這可能與不同地區(qū)患者發(fā)病后就診的時(shí)間間隔不同有關(guān)，也可能與種族、地域差異有關(guān)。既往研究認(rèn)為，GBS的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸增加[22]，年齡越大者病情也更嚴(yán)重、預(yù)后較差，這可能與老年患者體質(zhì)較差、免疫功能下降及免疫調(diào)節(jié)能力降低有關(guān)[23]。本研究中，機(jī)械通氣組和無(wú)機(jī)械通氣組GBS患者前驅(qū)感染史和電生理分型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示中國(guó)GBS患者病情的嚴(yán)重程度與患者的前驅(qū)感染史和電生理分型可能沒(méi)有直接聯(lián)系，此結(jié)果支持目前EGRIS評(píng)分系統(tǒng)不納入前驅(qū)感染史和電生理分型。此外，在本研究中中國(guó)GBS患者未呈現(xiàn)年齡相關(guān)的疾病嚴(yán)重性、預(yù)后不良的差異，這可能與樣本量相對(duì)少有關(guān)，有待進(jìn)一步的大樣本量研究證實(shí)。

IGOS研究報(bào)道歐洲地區(qū)的GBS患者有前驅(qū)感染史的比例明顯高于亞洲國(guó)家[11]。本研究中有前驅(qū)感染史的GBS患者比例為52.3%，低于歐美國(guó)家有前驅(qū)感染史的GBS患者比例(63%)，中國(guó)GBS前驅(qū)感染的構(gòu)成與歐美國(guó)家類似，均以上呼吸道感染為主。以往研究表明，GBS患者前驅(qū)感染類型與其電生理分型密切相關(guān)，其中空腸彎曲菌感染患者多表現(xiàn)為軸索型。本研究中，中國(guó)和歐美國(guó)家的GBS患者電生理分型均以脫髓鞘型為主，但是歐美國(guó)家的脫髓鞘型GBS比例明顯高于中國(guó)患者。Jacobs等[24]發(fā)現(xiàn)在荷蘭地區(qū)GBS相關(guān)的前驅(qū)感染為空腸彎曲菌、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和肺炎支原體；而作者團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)前期研究表明中國(guó)GBS相關(guān)的前驅(qū)感染為空腸彎曲菌、流感病毒A、流感病毒B和甲肝病毒[25]。不同地區(qū)GBS患者前驅(qū)感染病原體種類的不同可能是導(dǎo)致歐美國(guó)家和中國(guó)GBS患者電生理分型比例差異的原因。Durand等[8]認(rèn)為脫髓鞘型的GBS患者需要機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究發(fā)現(xiàn)歐美地區(qū)的GBS患者機(jī)械通氣比例明顯高于中國(guó)GBS患者，這可能與歐美國(guó)家的脫髓鞘型比例較高，合并面神經(jīng)麻痹、球麻痹的比例較大等因素有關(guān)。由上，除前驅(qū)感染病原體種類的不同外，不同國(guó)家或地區(qū)GBS患者對(duì)感染遺傳易感性和GBS相關(guān)免疫分子表達(dá)可能存在差異，有必要進(jìn)一步分析。

總之，本研究表明EGRIS和mEGOS對(duì)預(yù)測(cè)中國(guó)GBS患者入院1周內(nèi)行機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)及6個(gè)月預(yù)后結(jié)局具有良好的應(yīng)用價(jià)值。但本研究樣本量較少；研究對(duì)象僅來(lái)源于單中心，研究對(duì)象及其所處環(huán)境的同質(zhì)性可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響，仍需要大樣本多中心的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。