慢加急性肝衰竭的國際標(biāo)準(zhǔn)與臨床管理優(yōu)化

曹竹君， 張宸溪， 謝 青

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 感染科， 上海 200025

1995年慢加急性肝衰竭(ACLF)的概念首次被Ohnishi和Muto教授[1]提出后，10多年間，各大學(xué)會對ACLF的認(rèn)識始終停留在專家個(gè)人意見或小范圍的共識層面。直到2013年，歐洲肝衰竭聯(lián)盟通過一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究，明確提出了ACLF診斷的歐洲標(biāo)準(zhǔn)[2]，自此學(xué)界對于ACLF的認(rèn)識有了迅速的拓展。雖然目前在臨床實(shí)踐中，仍有醫(yī)生質(zhì)疑這一群體的存在，但亞太肝病學(xué)會(APASL)已先后發(fā)布3版ACLF臨床管理共識[3-5]，美國胃腸病學(xué)會正進(jìn)行ACLF指南的撰寫，歐洲肝病學(xué)會(EASL)2018版的肝硬化失代償指南也有針對ACLF人群臨床管理的推薦意見[6]，我國肝衰竭指南也明確劃分出了ACLF這一亞型[7]。目前在肝硬化及肝衰竭領(lǐng)域，較為公認(rèn)的是，ACLF是明顯區(qū)別于急性肝硬化失代償和急性肝衰竭的一類臨床綜合征，其主要特征是慢性肝病基礎(chǔ)上遭受一系列誘發(fā)炎癥的急性事件(如細(xì)菌感染、酒精性肝炎或HBV再激活等)，形成強(qiáng)烈的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙/衰竭，短期死亡率高。然而由于不同地區(qū)病因和誘因的巨大差異，ACLF的臨床表現(xiàn)和病程轉(zhuǎn)歸存在多種形式，在不同地域的學(xué)會中仍存在認(rèn)識分歧，具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，適用人群也不同，落實(shí)到臨床實(shí)踐中，甚至同一地區(qū)不同醫(yī)生之間對于“ACLF”的管理路徑也不一致。如何應(yīng)用目前已有的國際標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化ACLF的臨床管理，逐漸實(shí)現(xiàn)ACLF管理理念的同質(zhì)化和標(biāo)準(zhǔn)化是未來的重要方向，更需要堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)來支撐同質(zhì)化管理路徑的建立。

1 ACLF各大國際診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展歷程

1.1 APASL-ACLF研究聯(lián)盟(APASL ACLF Research Consortium， AARC) 亞太地區(qū)對于ACLF的認(rèn)識最早由Ohnishi和Muto教授[1]于1995年提出，描述了肝臟同時(shí)遭受慢性損傷和急性打擊的情況。這一人群短期死亡率和急性肝衰竭類似，但由于缺乏歸納總結(jié)，當(dāng)時(shí)對于肝衰竭臨床上命名和診治較為混亂。2004年，在Sarin教授[3]的領(lǐng)導(dǎo)下，APASL形成了專門的工作小組對ACLF進(jìn)行系統(tǒng)研究，通過文獻(xiàn)薈萃、專家討論及回顧性研究(涉及200余例患者)等方式，總結(jié)形成了第一版ACLF專家共識(2009版)。2012年進(jìn)一步建立了APASL-ACLF研究聯(lián)盟，簡稱“AARC”，開始了回顧-前瞻性隊(duì)列的構(gòu)建，分別于2014年(涉及1402例患者)[4]及2019年(涉及3300例患者)[5]更新共識。最新版本的APASL-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)及適用人群見表1。亞太共識對于ACLF的診斷理念是將肝衰竭作為ACLF的始發(fā)和核心事件，可導(dǎo)致肝外器官衰竭(organ failure，OF)，加速疾病進(jìn)展。ACLF的主要誘因?yàn)楦闻K損傷，如HBV再激活、酒精性肝炎等，感染或膿毒癥是ACLF的并發(fā)癥而非誘因。強(qiáng)調(diào)早期“黃金窗口期”識別的重要性和ACLF存在可逆轉(zhuǎn)性[8]。2019版共識推出了AARC的評分系統(tǒng)用于APASL-ACLF患者的預(yù)后評估(圖1a)。該評分系統(tǒng)涉及的參數(shù)有TBil、INR、血清肌酐、血清乳酸和肝性腦病分級，每項(xiàng)參數(shù)根據(jù)數(shù)值大小，取1～3分，總分范圍為5～15分，分?jǐn)?shù)越高，預(yù)后越差，其預(yù)測28 d死亡率的C指數(shù)為0.77～0.79[9]。根據(jù)總分范圍，AARC-ACLF可分為3級，AARC-ACLF-1級: 5～7分;2級：8～10分;3級：11～15分(圖1b)?；€AARC-ACLF-1、2、3級的28 d非移植存活率分別為85.9%、45.5%和12.7%(表1)。

1.2 EASL慢性肝衰竭聯(lián)盟(EASL-Chronic Liver Failure Consortium, EASL-CLIF C) 歐洲地區(qū)專家對于ACLF的提出稍晚，于2002年由Williams和Jalan教授[10]提出，研究過程中逐漸發(fā)現(xiàn)了在肝硬化急性失代償人群中，部分患者發(fā)生以多個(gè)OFs為特征的綜合征，短期死亡率(入院后28 d)高。2006年波士頓美肝會期間，與北美學(xué)者討論后，決定分頭建立肝衰竭聯(lián)盟。2009年在EASL資助下建成了目前的歐洲慢性肝衰竭聯(lián)盟，2011年2月開始了歐洲地區(qū)的多中心前瞻性研究，并迅速在9個(gè)月內(nèi)完成了來自12個(gè)歐洲國家29家肝病中心1343例肝硬化急性失代償患者的入組，于2013年發(fā)表了ACLF領(lǐng)域里程碑式的“CANONIC”研究[2]。該研究采用了序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)系統(tǒng)，并對部分參數(shù)進(jìn)行修改，形成了適應(yīng)肝硬化的CLIF-SOFA評分和CLIF C OF評分(圖1c)，并預(yù)設(shè)15%作為28 d死亡率的最小界限值。在這一研究設(shè)計(jì)下，建立了EASL-CLIF C ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)。這一標(biāo)準(zhǔn)對于ACLF的概念強(qiáng)調(diào)：(1)一個(gè)明確的慢性肝病，即肝硬化形成；(2)兩類誘因共存，即肝臟誘因和肝外誘因(如細(xì)菌感染、消化道出血等)；(3)多個(gè)OFs；(4)短期高死亡率。根據(jù)OF數(shù)目，ACLF可分為3級，ACLF-1、2、3級的28 d死亡率分別為22%、32%和73%。基于“CANONIC”隊(duì)列，研究者進(jìn)一步構(gòu)建了ACLF預(yù)后評分，即CLIF-C ACLF評分(圖1d)。該模型預(yù)測肝硬化ACLF的28 d和90 d死亡率C指數(shù)分別為0.76和0.73，優(yōu)于CTP、MELD和MELD-NA評分[11]。

表1 3大國際ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)對比

1.3 美國肝病學(xué)會-北美終末期肝病聯(lián)盟(American Association for the Study of Liver Diseases-North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease, AASLD-NACSELD) 北美地區(qū)對于ACLF的研究主要由NACSELD組織開展，核心成員包括Patrick Kamath、Florence Wong、Jasmohan Bajaj教授等。該團(tuán)隊(duì)于2010年底開始在美國和加拿大18家肝病中心招募病例。起初研究對象限定于肝硬化合并細(xì)菌或真菌感染的住院患者，研究目的也主要針對感染進(jìn)行。截至2014年入組507例患者，構(gòu)建了NACSELD-ACLF標(biāo)準(zhǔn)(表1)[12]。這一標(biāo)準(zhǔn)較CLIF C診斷標(biāo)準(zhǔn)減少需要評定的OF數(shù)目，簡化了評定方式，僅針對肝臟、腎臟、循環(huán)系統(tǒng)和中樞系統(tǒng)，將滿足2個(gè)或以上OFs的患者定義為ACLF。從誘因的角度講，北美標(biāo)準(zhǔn)的適用人群局限于肝外誘因，細(xì)菌感染所誘發(fā)的多個(gè)OFs，這正好與APASL-AARC觀念對立。也解釋了為什么關(guān)注肝臟誘因的APASL-ACLF標(biāo)準(zhǔn)的核心參數(shù)為膽紅素和凝血酶原時(shí)間，而這兩項(xiàng)指標(biāo)沒有被包含在北美的標(biāo)準(zhǔn)中，取而代之的是肝外OF評估(圖1e)。2013年后，北美的學(xué)者將NACSELD研究隊(duì)列進(jìn)一步擴(kuò)展到了感染以外因素導(dǎo)致的肝硬化住院患者，截至2018年共入組2675例患者，其中1596例非感染相關(guān)，1079例為感染相關(guān)。根據(jù)NACSELD-ACLF器官衰竭評定體系，合并感染的患者，NACSELD-ACLF的30 d存活率為52%，發(fā)生1、2、3、4個(gè)OF患者的30 d存活率分別為80%、62%、42%和0；未發(fā)生細(xì)菌感染的患者，NACSELD-ACLF的30 d存活率為76%，發(fā)生1、2、3、4個(gè)OF患者的30 d存活率分別為90%、84%、65%和24%[13]。通過多因素分析，研究者在全人群中篩選獲得了6個(gè)與30 d存活率獨(dú)立相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括NACSELD-ACLF、感染、年齡、血清白蛋白、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和MELD評分，由此產(chǎn)生的模型預(yù)測30 d存活率的C指數(shù)為0.80，但具體的模型計(jì)算公式筆者未能查閱到。

注：a，APASL-2019版ACLF共識提出的ACLF預(yù)后評分[5]；b，基于AARC的ACLF分級系統(tǒng)[9]；c，歐洲學(xué)者CANONIC研究設(shè)計(jì)中基于SOFA評分修訂的CLIF-SOFA評分的簡化版，灰色背景的內(nèi)容為各器官/系統(tǒng)衰竭的定義[2,11]；d，基于EASL-CLIF C ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)后評分[11]；e，NACSELD提出的ACLF OF診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。圖1 ACLF診斷體系中涉及的OF定義、預(yù)后評分及分層標(biāo)準(zhǔn)

1.4 世界消化病組織(World Gastroenterology Organization, WGO) 為了盡可能地統(tǒng)一ACLF的診斷分歧，WGO在2014年組織了東西方ACLF領(lǐng)域的專家代表形成了一份共識文件[14]。WGO將ACLF定義為“慢性肝病、代償期肝硬化或失代償期肝硬化基礎(chǔ)上因急性肝功能失代償所導(dǎo)致的肝衰竭(表現(xiàn)為黃疸和凝血酶原時(shí)間延長)以及1個(gè)或多個(gè)肝外OF的臨床綜合征，3個(gè)月死亡率升高”。這一共識將多方的ACLF概念進(jìn)行整合，形成了一個(gè)運(yùn)作定義，以聚焦一個(gè)人群，收集前瞻性數(shù)據(jù)優(yōu)化ACLF這一臨床綜合征的定義，以求在數(shù)據(jù)充分時(shí)制訂全球統(tǒng)一的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)。WGO共識將ACLF分為3個(gè)類型：A型-慢性肝病型；B型-代償期肝硬化型；C型-失代償期肝硬化型。遺憾的是，在WGO的框架下，ACLF的理念差異沒有得到根本的解決，停留在表面的“共識”上。

1.5 其他基于國家指南/共識/隊(duì)列的ACLF指南 除了APASL、EASL、AASLD 3大學(xué)會構(gòu)建的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)外，尚有多個(gè)利用國家隊(duì)列構(gòu)建的ACLF標(biāo)準(zhǔn)。

中國：我國最早于2006年制定了肝衰竭診療指南[15]，當(dāng)時(shí)就提出了ACLF的概念“在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)闹饕R床表現(xiàn)”，在2012版指南[16]中進(jìn)一步給出了定義：(1)極度乏力，有明顯的消化道癥狀；(2)黃疸迅速加深，血清TBil>10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)出血傾向，凝血酶原活動(dòng)度≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；(4)失代償性腹水；(5)伴或不伴有肝性腦病。在最新的2018版指南中[7]，參照了WGO共識，進(jìn)一步將ACLF分為A/B/C三型。除此以外，針對我國乙型肝炎流行率較高的特點(diǎn)，研究者在國家科技部重大專項(xiàng)支撐下，協(xié)同國內(nèi)各大省市13家三甲醫(yī)院1202例重型乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化失代償病例，構(gòu)建了乙型肝炎相關(guān)ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)(COSSH標(biāo)準(zhǔn))[17]。這一標(biāo)準(zhǔn)在CLIF標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上新增了“肝衰竭(TBil≥12 mg/dl)合并凝血障礙(INR 1.5～2.4)”作為ACLF-1級的補(bǔ)充診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在非肝硬化慢性乙型肝炎相關(guān)ACLF人群中進(jìn)行了驗(yàn)證。相比CLIF標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)起到了提早預(yù)警的作用。

日本：雖然ACLF的概念最早由日本教授提出，但對于ACLF的首個(gè)系統(tǒng)研究開始于2015年—2016年間，由日本厚生勞動(dòng)省(負(fù)責(zé)醫(yī)療衛(wèi)生和社會保障的主要部門)的難治性肝膽疾病學(xué)組牽頭完成。這項(xiàng)研究回顧性分析了2011年—2014年間日本8個(gè)中心，112例慢性肝病急性失代償?shù)淖≡夯颊?，其中絕大部分患者滿足APASL-ACLF標(biāo)準(zhǔn)(109例)，但對于預(yù)后評估，EASL-CLIF C ACLF的分級系統(tǒng)準(zhǔn)確性更高[18]。結(jié)合日本隊(duì)列的特征和國情，提出了ACLF的日本標(biāo)準(zhǔn)，即“肝硬化CTP 5～9分的患者在28 d內(nèi)因各種誘因?qū)е赂喂δ車?yán)重惡化，表現(xiàn)為血清TBil≥5 mg/dl且凝血酶原活動(dòng)度≤40%和/或INR≥1.5”。這一標(biāo)準(zhǔn)，目前尚未得到大樣本隊(duì)列的前瞻性驗(yàn)證。

2 ACLF的全球負(fù)擔(dān)和差異

由于各大國際肝病學(xué)會對于ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的適用人群和OF定義不同，全球的流行病學(xué)數(shù)據(jù)匱乏。最近，Mezzano等[19]通過薈萃分析全球30項(xiàng)運(yùn)用EASL-CLIF C ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的隊(duì)列研究，在184 041例肝硬化失代償期患者中，ACLF的估算患病率達(dá)35%，90 d估算死亡率為58%。這項(xiàng)研究首次通過EASL-CLIF C ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)展示了目前全球ACLF的疾病衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，也強(qiáng)調(diào)了各地區(qū)之間同一ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)下，病因、誘因、OF特征的差異。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步整理了各大標(biāo)準(zhǔn)ACLF患者的28 d或90 d死亡率情況(表2)[20-32]。整體上，各種診斷標(biāo)準(zhǔn)的ACLF死亡率均較高，28 d死亡率最低為25.5%，最高65%，90 d死亡率最低35.7%，最高94.3%。但是通過對比可以發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)在不同國家之間有較為顯著的差異，而在同一個(gè)隊(duì)列中，不同診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在明顯的差異。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了在缺乏全球統(tǒng)一ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的前提下，ACLF的臨床管理需要針對不同的人群，結(jié)合相對應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制訂適合的管理路徑。

表2 3大國際ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的ACLF預(yù)后對比

3 目前已發(fā)表的ACLF臨床管理路徑

3.1 APASL-AARC ACLF臨床管理路徑 2019版APASL-ACLF共識給出了運(yùn)用AARC評分優(yōu)化ACLF管理的臨床路徑[5](圖2a)。在常規(guī)病因和誘因干預(yù)治療基礎(chǔ)上，路徑中將AARC評分10分作為截?cái)嘀?，針?1)基線AARC≤10分的患者，如果第4天評估下降≥2分且沒有出現(xiàn)OF，則進(jìn)行常規(guī)治療+肝再生治療、密切隨訪等管理路徑；若第4天評估AARC較基線下降不足2分或出現(xiàn)OF，啟動(dòng)器官支持及人工肝等肝移植前過渡治療，有條件者擇期行肝移植術(shù)。針對(2)基線AARC≥11分的患者，如果基線只有1個(gè)或沒有肝外OF，進(jìn)入肝移植路徑；若基線存在2個(gè)或以上肝外OFs，首先進(jìn)行器官支持和肝移植前過渡治療，第7天評估若OF逆轉(zhuǎn)且AARC評分減少≥2分，進(jìn)入肝移植路徑；若第7天評估未滿足上述條件，預(yù)后極差，推薦姑息治療。

3.2 EASL-CLIF C ACLF臨床管理路徑 在CANONIC系列研究中，研究者發(fā)現(xiàn)入院后48 h內(nèi)和1周內(nèi)發(fā)生EASL-CLIF C ACLF分級改變比例分別為40%和80%，根據(jù)基線ACLF的分級進(jìn)行管理無法適應(yīng)一個(gè)快速進(jìn)展的疾病，為此提出了運(yùn)用確診后第3～7天ACLF分級進(jìn)行常規(guī)內(nèi)科治療、肝移植、ICU和姑息治療的分層管理[33]。肝移植是目前ACLF唯一能夠改變預(yù)后的治療手段，一直以來ACLF-3級被認(rèn)為病情太重，不適合移植，在當(dāng)時(shí)CANONIC隊(duì)列中同時(shí)有4～6個(gè)OFs或CLIF-C ACLF患者180 d的存活率為0，因此被推薦為姑息治療。但在2017年歐洲的一項(xiàng)小樣本的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，ACLF-3級接受移植的患者1年存活率可達(dá)83.6%[34]，這部分患者肝移植等候期間的死亡率顯著高于目前分配優(yōu)先級最高的1a類患者[35]。這一結(jié)果提示，基于MELD-NA評分的器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)的肝移植分配體系對ACLF患者不利，因?yàn)镸ELD-NA評分會低估ACLF預(yù)后[36]。最新數(shù)據(jù)表明，即便是4～6個(gè)OFs的ACLF-3級患者移植后1年存活率仍有81%～84%[37]，在等候移植期間，如果ACLF-3級OF好轉(zhuǎn)，尤其是循環(huán)、中樞和呼吸系統(tǒng)衰竭的扭轉(zhuǎn)有利于移植后生存[38]，因此在最新的EASL-CLIF C ACLF管理路徑中，已經(jīng)推薦ACLF-3a級(3 OFs)進(jìn)入優(yōu)先肝移植隊(duì)列，推薦ACLF-3b級(4～6 OFs)或CLIF C ACLF評分>64分或存在ARDS等患者在積極移植前過渡治療好轉(zhuǎn)后盡快進(jìn)行肝移植[39](圖2b)。

3.3 肝硬化急性失代償非ICU住院患者的NACSELD & CLIF C ACLF聯(lián)合管理路徑 雖然，早在2013年—2014年歐美就已經(jīng)在肝硬化住院患者中建立了ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于理念分歧，這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)始終未能落實(shí)在臨床實(shí)踐中優(yōu)化患者管理。為此，筆者團(tuán)隊(duì)[32]通過前瞻性隊(duì)列，直接對比了北美NACSELD和歐洲EASL-CLIF C ACLF標(biāo)準(zhǔn)在肝硬化非ICU住院患者中預(yù)后預(yù)測特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)NACSELD標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確性高，其預(yù)測28 d死亡的特異度高達(dá)99.7%，但敏感性低。相比之下EASL-CLIF標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢在于早期預(yù)警，其預(yù)測28 d死亡的敏感度為92.5%。序貫運(yùn)用NACSELD與EASL-CLIF標(biāo)準(zhǔn)，可在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上最大化利用兩種標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)一步優(yōu)化肝移植、ICU監(jiān)護(hù)、姑息治療等臨床決策，實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的肝病終末期管理(圖2c)。

注：a，APASL-2019版ACLF共識對于ACLF臨床路徑的推薦[5]；b，歐洲學(xué)者基于CLIF C系列研究結(jié)果對基于EASL-CLIF C ACLF的臨床管理路徑[33，39]；c，肝硬化急性失代償非ICU住院患者聯(lián)合運(yùn)用NACSELD和EASL-CLIF C ACLF的優(yōu)化管理，數(shù)據(jù)來源于我國前瞻性隊(duì)列，乙型肝炎病例為主，對于移植、ICU管理和姑息治療方面的推薦尚需更多研究數(shù)據(jù)[32]。GCSF, 粒細(xì)胞集落刺激因子；FMT,糞菌移植；ARDS, 急性呼吸窘迫綜合征。* 需要更多證據(jù)；** 肝外OF評估依據(jù)SOFA評分；*** ACLF-3a級為3個(gè)OFs的ACLF，ACLF-3b為4～6個(gè)OFs的ACLF。圖2 ACLF臨床管理路徑

4 總結(jié)

ACLF目前仍然是一個(gè)不能被確切定義的疾病，但隨著研究不斷的深入，層層面紗被不斷揭開。縱然東西方學(xué)界對于ACLF的診斷和管理理念存在差異，但都從不同的角度在拓展這一肝病中的核心重癥人群。ACLF已然是一個(gè)全球的衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，不斷挑戰(zhàn)著肝臟、消化、感染、重癥、移植等學(xué)科的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)。相比歐美ACLF研究的進(jìn)展，目前我國在ACLF管理各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如肝移植、ICU和姑息治療方面數(shù)據(jù)仍較為有限，由于人群特征以及國情和醫(yī)療條件與西方存在差異，進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)學(xué)科、地區(qū)之間的合作，總結(jié)數(shù)據(jù)形成中國ACLF管理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈，是未來優(yōu)化臨床實(shí)踐的必經(jīng)之路。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：曹竹君負(fù)責(zé)完成述評初稿撰寫；張宸溪協(xié)助資料整理；謝青負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)文章思路，初稿修訂，審核及定稿。