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    肝硬化腹腔感染的診療進(jìn)展及挑戰(zhàn)

    2021-04-19 03:45:40黎倍伶陳金軍
    臨床肝膽病雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:抗菌素腹水病原體

    黎倍伶, 陳金軍,2

    1 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 肝病中心, 廣州 510515;2 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院增城分院 肝病中心, 廣州 510515

    感染是終末期肝病最常見并發(fā)癥,也是不良預(yù)后重要影響因素。腹腔感染為最常見感染類型之一。目前,終末期肝病患者的腹腔感染診斷主要基于腹水多核細(xì)胞計數(shù),不依賴于腹水一般細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果;初始抗菌素治療方案以經(jīng)驗性治療為主。本文將重點(diǎn)介紹肝硬化腹腔感染診斷和治療的現(xiàn)狀、研究進(jìn)展、困難及挑戰(zhàn)。

    1 感染為終末期肝病重要的臨床問題

    肝硬化自然史主要分為代償期(無明顯臨床癥狀)和失代償期(合并多種并發(fā)癥)。肝硬化失代償期的多種并發(fā)癥包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、細(xì)菌感染等;腹水和感染最常見。急性失代償肝硬化住院患者細(xì)菌感染發(fā)生率為25%~46%,發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險比無肝硬化患者高2.6倍[1-2]。

    感染是肝硬化短期不良預(yù)后的主要危險因素。肝硬化細(xì)菌感染發(fā)病機(jī)制主要涉及腸道細(xì)菌過度生長、腸道菌群改變、腸道黏膜通透性增加、肝硬化免疫系統(tǒng)功能紊亂等。歐洲肝衰竭小組發(fā)現(xiàn):感染為肝硬化患者發(fā)生慢加急性肝衰竭(ACLF)的主要誘因,表現(xiàn)為全身性系統(tǒng)性炎癥,導(dǎo)致多器官損傷或衰竭[3];感染增加肝硬化患者4倍死亡風(fēng)險[4]。

    肝硬化感染的診斷面臨較多困難:(1)基于病原體診斷的感染比例較低,肝硬化感染的診斷主要基于經(jīng)驗性的臨床診斷;(2)治療方案主要為經(jīng)驗性的抗菌素治療;(3)多種抗菌素耐藥比例正在攀升,與肝硬化短期病死率密切相關(guān)[5]。

    腹腔感染是肝硬化患者最常見的感染類型。肝硬化腹腔感染主要由于腸道菌移位:門靜脈高壓及腸道黏膜通透性增加,來源于腸道的微生物通過腸-肝軸進(jìn)入外周血循環(huán),進(jìn)入腹水,造成腹腔感染[6]。住院肝硬化腹水患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的流行率為10%~15%,1年病死率為34%[7-8]。SBP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,最典型的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹部壓痛、反跳痛等,但也有部分患者無明顯的臨床表現(xiàn)和癥狀。早期預(yù)警、及時診斷和精準(zhǔn)治療是減少腹腔感染并發(fā)癥、優(yōu)化肝硬化腹水管理的重要環(huán)節(jié)。

    2 肝硬化腹腔感染的定義、診斷

    2.1 定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

    腹腔感染病原體類型包括細(xì)菌、真菌、病毒、單獨(dú)或混合感染;肝硬化腹腔細(xì)菌感染可分為繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、SBP及細(xì)菌性腹水。

    2.1.1 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP) SBP為肝硬化患者無外源性腹腔感染源的情況下發(fā)生的腹水感染。目前,國內(nèi)外的腹水管理指南或共識[9-10]均指出,腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低(5%~20%);SBP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腹水多個核細(xì)胞計數(shù)>250個/μl,合并或不合并腹水培養(yǎng)陽性。SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)中對腹水多核細(xì)胞計數(shù)閾值的設(shè)置來源于專家共識,其診斷SBP靈敏度較高;該閾值設(shè)置缺乏強(qiáng)的證據(jù)支持。該標(biāo)準(zhǔn)目前歷經(jīng)40余年,尚未與時俱進(jìn)(圖1)。目前基于腹水多核細(xì)胞數(shù)的SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)級別低,無大型的隊列數(shù)據(jù)支持,是否適用于我國慢性乙型肝炎相關(guān)SBP的肝硬化患者,仍需要更多臨床研究證實。

    圖1 SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變歷程

    臨床實踐中,臨床醫(yī)生對該診斷標(biāo)準(zhǔn)的依從性不高。主要表現(xiàn)為:(1)肝硬化腹水住院的患者接受診斷性腹腔穿刺的比例低,國內(nèi)教學(xué)醫(yī)院肝硬化腹水穿刺比例約40%;(2)基于腹水多核細(xì)胞計數(shù)診斷的SBP與臨床癥狀和體征不一致的比例較高;(3)該標(biāo)準(zhǔn)的初衷是盡快啟動腹腔感染的經(jīng)驗性抗菌素治療,在目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下略顯尷尬:該SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)對指導(dǎo)早期、合適的抗感染治療意義有限;(4)隨著培養(yǎng)技術(shù)和病原體檢測技術(shù)的進(jìn)步,加深了對腹腔感染病原體類型和復(fù)雜程度的認(rèn)識,該標(biāo)準(zhǔn)的實戰(zhàn)指導(dǎo)意義下降;(5)隨著對病原體(主要是細(xì)菌)與宿主免疫細(xì)胞相互作用的認(rèn)識,病原體感染引起腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)升高的能力不盡相同,該標(biāo)準(zhǔn)會漏診較多顯著的腹腔細(xì)菌感染;(6)重癥患者往往合并多重感染,抗菌素的應(yīng)用會影響腹水多核細(xì)胞計數(shù),導(dǎo)致該標(biāo)準(zhǔn)在重癥患者中發(fā)現(xiàn)腹腔感染的能力受到質(zhì)疑。

    2.1.2 細(xì)菌性腹水 肝硬化腹腔感染有另外一種形式的感染,即細(xì)菌性腹水,腹水多核細(xì)胞計數(shù)<250個/μl,但腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性。關(guān)于此類型的肝硬化腹腔感染,相關(guān)研究甚少。作者的一項多中心、回顧性研究[11]發(fā)現(xiàn),細(xì)菌性腹水具有與SBP相似的不良預(yù)后,如短期病死率和急性腎損傷。

    肝硬化腹腔感染也包括自發(fā)性真菌性腹膜炎,此類感染比較少見。研究[12]發(fā)現(xiàn),肝硬化患者合并真菌性腹膜炎病死率高,約60%。早期診斷對改善患者預(yù)后極為關(guān)鍵。然而,臨床上腹水培養(yǎng)往往需要3~5 d,會延遲腹腔感染的診斷,尤其是對于腹水多核細(xì)胞<250個/μl的患者。因此,目前臨床實踐中,臨床醫(yī)生更偏向結(jié)合肝硬化患者的表現(xiàn)做出腹腔感染的診斷,從而進(jìn)行抗菌素治療。

    此外,耐藥細(xì)菌、病毒及其他少見病原體所致的腹腔感染,尤其是耐藥細(xì)菌,逐漸引起重視。

    2.2 診斷新進(jìn)展

    2.2.1 病原體或炎癥細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物 研究[13-15]發(fā)現(xiàn),腹水髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1、脂多糖結(jié)合蛋白、鈣網(wǎng)蛋白等可作為SBP的診斷標(biāo)志物。然而,目前關(guān)于SBP診斷標(biāo)志物的研究主要基于腹水多核細(xì)胞計數(shù)>250個/μl作為參考標(biāo)準(zhǔn),此類診斷生物學(xué)標(biāo)志物對臨床的指導(dǎo)價值有待更多的研究證實。

    2.2.2 病原體核酸檢測技術(shù) 優(yōu)化SBP病原體診斷方面,檢測腹水細(xì)菌DNA成分相比于腹水一般細(xì)菌培養(yǎng),更快捷。研究[16]通過檢測16SrRNA成分發(fā)現(xiàn),腹水細(xì)菌DNA的含量可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān),但能否反映肝硬化腹腔感染的真實狀態(tài)需進(jìn)一步證實。

    病原體宏基因組二代測序(metagenome next-generation sequencing, mNGS)是近年來應(yīng)用于診斷感染性疾病的新技術(shù),可快速識別細(xì)菌、真菌、病毒等[17]。mNGS可用于檢測各種感染性體液樣本,包括膿液、關(guān)節(jié)液、胸腔積液、腹腔積液等,能快速識別病原體。然而,目前mNGS在肝硬化腹腔感染診斷中的應(yīng)用尚未有相關(guān)的研究。作者的一項關(guān)于腹水mNGS檢測在肝硬化腹腔感染中臨床應(yīng)用的多中心研究(NCT04125654)發(fā)現(xiàn),mNGS可提高肝硬化腹腔感染病原體檢出率,提供病原學(xué)證據(jù)(包括細(xì)菌、病毒、真菌),可指導(dǎo)經(jīng)驗性抗菌無效治療患者的抗菌藥物調(diào)整,并且早期識別少見的感染源。該研究首次探討mNGS在肝硬化腹腔感染中的應(yīng)用,從mNGS的角度探討肝硬化的腹腔感染,更新了傳統(tǒng)觀念對腹腔感染的認(rèn)識。將來可嘗試基于目前診斷感染的新技術(shù)、新方法尋找病原體或?qū)ふ蚁嚓P(guān)替代生物標(biāo)志物的角度,開展優(yōu)化肝硬化腹腔感染診斷相關(guān)的研究。

    3 預(yù)防與治療

    3.1 預(yù)防 包括一級預(yù)防和二級預(yù)防,以減少高危人群的SBP發(fā)生率。肝硬化患者中有3類患者為發(fā)生SBP的高危人群,急性消化道出血、腹水中總蛋白濃度低和既往發(fā)生過SBP的患者[18]。歐美的腹水管理指南[9-10]推薦,對于以上發(fā)生SBP的高危人群應(yīng)預(yù)防性給予諾氟沙星治療。然而,此條推薦意見仍存在爭議。有研究[19]表明,預(yù)防性給予諾氟沙星治療并不能改善進(jìn)展性肝硬化6個月病死率。長期預(yù)防性口服諾氟沙星會增加患者耐藥、腸道菌群紊亂的風(fēng)險,因此,權(quán)衡患者的潛在獲益,是否預(yù)防性治療仍需進(jìn)一步考量。中國的肝硬化腹水管理指南[20]對SBP的預(yù)防性治療暫無明確的推薦意見,國內(nèi)臨床實踐中,對SBP高?;颊呤欠耦A(yù)防性抗菌素治療未形成相關(guān)共識。因此,將來相關(guān)的研究應(yīng)進(jìn)一步回答SBP患者如何進(jìn)行一級預(yù)防的問題。

    3.2 治療 SBP治療方面,歐美指南[9-10]推薦意見:抗菌素聯(lián)合高劑量人血白蛋白(第1天1.5 g/kg, 第3天1.0 g/kg)。研究[21]表明,高劑量人血蛋白聯(lián)合抗菌素治療SBP可減少急性腎損傷以及90 d死亡。然而,中國腹水管理指南[20]中對SBP患者治療人血白蛋白劑量無明確的推薦意見。作者的一項來源于我國11家三甲醫(yī)院的一項回顧性研究[11]顯示,我國SBP患者急性腎損傷發(fā)生率高達(dá)52.7%,人血白蛋白輸注的每日平均劑量僅為0.2 g/kg,遠(yuǎn)低于國際指南推薦輸注人血白蛋白的劑量。推測我國SBP患者急性腎損傷的高發(fā)生率可能與低劑量的人血白蛋白使用有關(guān)。

    如上述提到的細(xì)菌性腹水、真菌性腹膜炎,此類患者具有與SBP相似的不良預(yù)后,但國際及中國的肝硬化腹水指南中未提及對此類患者的治療,尤其是人血白蛋白的輸注劑量的治療劑量。因此,國內(nèi)尤其需要針對HBV相關(guān)肝硬化SBP患者探索人血白蛋白輸注最優(yōu)劑量、療程的相關(guān)研究,從而指南臨床實踐。

    3.3 挑戰(zhàn)和未滿足的需求 SBP診斷和治療方面仍然存在許多尚未解決的問題,尤其是我國以HBV感染所致的終末期肝病患者。

    主要有:(1)對于HBV相關(guān)的肝硬化失代償患者,如何識別發(fā)生SBP的高危人群;(2)對于發(fā)生SBP的高危人群,如何進(jìn)行一級預(yù)防,目前國際指南推薦的口服諾氟沙星是否適用于我國的肝硬化患者;(3)目前腹水培養(yǎng)陽性率低的情況下,如何全面獲取肝硬化腹腔感染的病原體情況,從而指導(dǎo)臨床更精準(zhǔn)、有效地早期啟動經(jīng)驗性抗菌素治療;(4)聯(lián)合高劑量的人血白蛋白劑量輸注,能否同樣適用于HBV相關(guān)的肝硬化SBP患者,能否降低急性腎損傷的發(fā)生,改善患者預(yù)后。

    4 總結(jié)

    肝硬化腹腔感染為終末期感染重要的臨床問題,目前仍存在許多尚未解決的臨床問題。SBP的診斷上,目前基于腹水多核細(xì)胞計數(shù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)對臨床實踐指導(dǎo)意義有限,腹水培養(yǎng)陽性率低,主要為經(jīng)驗性抗菌素治療。替代的診斷標(biāo)志物方面,目前尚無可轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床實踐的標(biāo)志物。病原體診斷方面,mNGS技術(shù)為潛在快速識別肝硬化腹腔感染病原體或復(fù)合感染的新方法,但該技術(shù)價格較高,距離應(yīng)用于住院肝硬化腹水患者篩查有一定距離。SBP的治療上,目前中國肝硬化腹水管理指南主要強(qiáng)調(diào)抗菌素的治療,而人血白蛋白的輸注的數(shù)據(jù)主要來源于歐美酒精性肝硬化SBP的患者,能否適用于HBV相關(guān)肝硬化,以及其最優(yōu)的劑量和療程有待進(jìn)一步研究探索。因此,肝硬化腹腔感染的診斷和治療上仍面臨巨大的挑戰(zhàn),相關(guān)的研究包括優(yōu)化腹腔感染診斷、預(yù)防、治療等方面仍有許多空白,未來需要更多的研究進(jìn)一步回答相關(guān)的臨床問題,從而更好指導(dǎo)臨床實踐,改善患者預(yù)后。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:黎倍伶負(fù)責(zé)撰寫論文及文獻(xiàn)收集;陳金軍指導(dǎo)撰寫文章并對文章內(nèi)容最后定稿。

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