肝硬化腹腔感染的診療進(jìn)展及挑戰(zhàn)

黎倍伶， 陳金軍,2

1 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 肝病中心， 廣州 510515；2 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院增城分院 肝病中心， 廣州 510515

感染是終末期肝病最常見并發(fā)癥，也是不良預(yù)后重要影響因素。腹腔感染為最常見感染類型之一。目前，終末期肝病患者的腹腔感染診斷主要基于腹水多核細(xì)胞計數(shù)，不依賴于腹水一般細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果；初始抗菌素治療方案以經(jīng)驗性治療為主。本文將重點(diǎn)介紹肝硬化腹腔感染診斷和治療的現(xiàn)狀、研究進(jìn)展、困難及挑戰(zhàn)。

1 感染為終末期肝病重要的臨床問題

肝硬化自然史主要分為代償期(無明顯臨床癥狀)和失代償期(合并多種并發(fā)癥)。肝硬化失代償期的多種并發(fā)癥包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、細(xì)菌感染等；腹水和感染最常見。急性失代償肝硬化住院患者細(xì)菌感染發(fā)生率為25%～46%，發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險比無肝硬化患者高2.6倍[1-2]。

感染是肝硬化短期不良預(yù)后的主要危險因素。肝硬化細(xì)菌感染發(fā)病機(jī)制主要涉及腸道細(xì)菌過度生長、腸道菌群改變、腸道黏膜通透性增加、肝硬化免疫系統(tǒng)功能紊亂等。歐洲肝衰竭小組發(fā)現(xiàn):感染為肝硬化患者發(fā)生慢加急性肝衰竭(ACLF)的主要誘因，表現(xiàn)為全身性系統(tǒng)性炎癥，導(dǎo)致多器官損傷或衰竭[3]；感染增加肝硬化患者4倍死亡風(fēng)險[4]。

肝硬化感染的診斷面臨較多困難：(1)基于病原體診斷的感染比例較低，肝硬化感染的診斷主要基于經(jīng)驗性的臨床診斷；(2)治療方案主要為經(jīng)驗性的抗菌素治療；(3)多種抗菌素耐藥比例正在攀升，與肝硬化短期病死率密切相關(guān)[5]。

腹腔感染是肝硬化患者最常見的感染類型。肝硬化腹腔感染主要由于腸道菌移位：門靜脈高壓及腸道黏膜通透性增加，來源于腸道的微生物通過腸-肝軸進(jìn)入外周血循環(huán)，進(jìn)入腹水，造成腹腔感染[6]。住院肝硬化腹水患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的流行率為10%～15%，1年病死率為34%[7-8]。SBP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，最典型的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹部壓痛、反跳痛等，但也有部分患者無明顯的臨床表現(xiàn)和癥狀。早期預(yù)警、及時診斷和精準(zhǔn)治療是減少腹腔感染并發(fā)癥、優(yōu)化肝硬化腹水管理的重要環(huán)節(jié)。

2 肝硬化腹腔感染的定義、診斷

2.1 定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

腹腔感染病原體類型包括細(xì)菌、真菌、病毒、單獨(dú)或混合感染；肝硬化腹腔細(xì)菌感染可分為繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、SBP及細(xì)菌性腹水。

2.1.1 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP) SBP為肝硬化患者無外源性腹腔感染源的情況下發(fā)生的腹水感染。目前，國內(nèi)外的腹水管理指南或共識[9-10]均指出，腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低(5%～20%)；SBP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腹水多個核細(xì)胞計數(shù)>250個/μl，合并或不合并腹水培養(yǎng)陽性。SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)中對腹水多核細(xì)胞計數(shù)閾值的設(shè)置來源于專家共識，其診斷SBP靈敏度較高；該閾值設(shè)置缺乏強(qiáng)的證據(jù)支持。該標(biāo)準(zhǔn)目前歷經(jīng)40余年，尚未與時俱進(jìn)(圖1)。目前基于腹水多核細(xì)胞數(shù)的SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)級別低，無大型的隊列數(shù)據(jù)支持，是否適用于我國慢性乙型肝炎相關(guān)SBP的肝硬化患者，仍需要更多臨床研究證實。

圖1 SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變歷程

臨床實踐中，臨床醫(yī)生對該診斷標(biāo)準(zhǔn)的依從性不高。主要表現(xiàn)為：(1)肝硬化腹水住院的患者接受診斷性腹腔穿刺的比例低，國內(nèi)教學(xué)醫(yī)院肝硬化腹水穿刺比例約40%；(2)基于腹水多核細(xì)胞計數(shù)診斷的SBP與臨床癥狀和體征不一致的比例較高;(3)該標(biāo)準(zhǔn)的初衷是盡快啟動腹腔感染的經(jīng)驗性抗菌素治療，在目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下略顯尷尬：該SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)對指導(dǎo)早期、合適的抗感染治療意義有限；(4)隨著培養(yǎng)技術(shù)和病原體檢測技術(shù)的進(jìn)步，加深了對腹腔感染病原體類型和復(fù)雜程度的認(rèn)識，該標(biāo)準(zhǔn)的實戰(zhàn)指導(dǎo)意義下降；(5)隨著對病原體(主要是細(xì)菌)與宿主免疫細(xì)胞相互作用的認(rèn)識，病原體感染引起腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)升高的能力不盡相同，該標(biāo)準(zhǔn)會漏診較多顯著的腹腔細(xì)菌感染；(6)重癥患者往往合并多重感染，抗菌素的應(yīng)用會影響腹水多核細(xì)胞計數(shù)，導(dǎo)致該標(biāo)準(zhǔn)在重癥患者中發(fā)現(xiàn)腹腔感染的能力受到質(zhì)疑。

2.1.2 細(xì)菌性腹水 肝硬化腹腔感染有另外一種形式的感染，即細(xì)菌性腹水，腹水多核細(xì)胞計數(shù)<250個/μl，但腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性。關(guān)于此類型的肝硬化腹腔感染，相關(guān)研究甚少。作者的一項多中心、回顧性研究[11]發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性腹水具有與SBP相似的不良預(yù)后，如短期病死率和急性腎損傷。

肝硬化腹腔感染也包括自發(fā)性真菌性腹膜炎，此類感染比較少見。研究[12]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者合并真菌性腹膜炎病死率高，約60%。早期診斷對改善患者預(yù)后極為關(guān)鍵。然而，臨床上腹水培養(yǎng)往往需要3～5 d，會延遲腹腔感染的診斷，尤其是對于腹水多核細(xì)胞<250個/μl的患者。因此，目前臨床實踐中，臨床醫(yī)生更偏向結(jié)合肝硬化患者的表現(xiàn)做出腹腔感染的診斷，從而進(jìn)行抗菌素治療。

此外，耐藥細(xì)菌、病毒及其他少見病原體所致的腹腔感染，尤其是耐藥細(xì)菌，逐漸引起重視。

2.2 診斷新進(jìn)展

2.2.1 病原體或炎癥細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物 研究[13-15]發(fā)現(xiàn)，腹水髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1、脂多糖結(jié)合蛋白、鈣網(wǎng)蛋白等可作為SBP的診斷標(biāo)志物。然而，目前關(guān)于SBP診斷標(biāo)志物的研究主要基于腹水多核細(xì)胞計數(shù)>250個/μl作為參考標(biāo)準(zhǔn)，此類診斷生物學(xué)標(biāo)志物對臨床的指導(dǎo)價值有待更多的研究證實。

2.2.2 病原體核酸檢測技術(shù) 優(yōu)化SBP病原體診斷方面，檢測腹水細(xì)菌DNA成分相比于腹水一般細(xì)菌培養(yǎng)，更快捷。研究[16]通過檢測16SrRNA成分發(fā)現(xiàn)，腹水細(xì)菌DNA的含量可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，但能否反映肝硬化腹腔感染的真實狀態(tài)需進(jìn)一步證實。

病原體宏基因組二代測序(metagenome next-generation sequencing, mNGS)是近年來應(yīng)用于診斷感染性疾病的新技術(shù)，可快速識別細(xì)菌、真菌、病毒等[17]。mNGS可用于檢測各種感染性體液樣本，包括膿液、關(guān)節(jié)液、胸腔積液、腹腔積液等，能快速識別病原體。然而，目前mNGS在肝硬化腹腔感染診斷中的應(yīng)用尚未有相關(guān)的研究。作者的一項關(guān)于腹水mNGS檢測在肝硬化腹腔感染中臨床應(yīng)用的多中心研究(NCT04125654)發(fā)現(xiàn)，mNGS可提高肝硬化腹腔感染病原體檢出率，提供病原學(xué)證據(jù)(包括細(xì)菌、病毒、真菌)，可指導(dǎo)經(jīng)驗性抗菌無效治療患者的抗菌藥物調(diào)整，并且早期識別少見的感染源。該研究首次探討mNGS在肝硬化腹腔感染中的應(yīng)用，從mNGS的角度探討肝硬化的腹腔感染，更新了傳統(tǒng)觀念對腹腔感染的認(rèn)識。將來可嘗試基于目前診斷感染的新技術(shù)、新方法尋找病原體或?qū)ふ蚁嚓P(guān)替代生物標(biāo)志物的角度，開展優(yōu)化肝硬化腹腔感染診斷相關(guān)的研究。

3 預(yù)防與治療

3.1 預(yù)防 包括一級預(yù)防和二級預(yù)防，以減少高危人群的SBP發(fā)生率。肝硬化患者中有3類患者為發(fā)生SBP的高危人群，急性消化道出血、腹水中總蛋白濃度低和既往發(fā)生過SBP的患者[18]。歐美的腹水管理指南[9-10]推薦，對于以上發(fā)生SBP的高危人群應(yīng)預(yù)防性給予諾氟沙星治療。然而，此條推薦意見仍存在爭議。有研究[19]表明，預(yù)防性給予諾氟沙星治療并不能改善進(jìn)展性肝硬化6個月病死率。長期預(yù)防性口服諾氟沙星會增加患者耐藥、腸道菌群紊亂的風(fēng)險，因此，權(quán)衡患者的潛在獲益，是否預(yù)防性治療仍需進(jìn)一步考量。中國的肝硬化腹水管理指南[20]對SBP的預(yù)防性治療暫無明確的推薦意見，國內(nèi)臨床實踐中，對SBP高?；颊呤欠耦A(yù)防性抗菌素治療未形成相關(guān)共識。因此，將來相關(guān)的研究應(yīng)進(jìn)一步回答SBP患者如何進(jìn)行一級預(yù)防的問題。

3.2 治療 SBP治療方面，歐美指南[9-10]推薦意見:抗菌素聯(lián)合高劑量人血白蛋白(第1天1.5 g/kg, 第3天1.0 g/kg)。研究[21]表明，高劑量人血蛋白聯(lián)合抗菌素治療SBP可減少急性腎損傷以及90 d死亡。然而，中國腹水管理指南[20]中對SBP患者治療人血白蛋白劑量無明確的推薦意見。作者的一項來源于我國11家三甲醫(yī)院的一項回顧性研究[11]顯示，我國SBP患者急性腎損傷發(fā)生率高達(dá)52.7%，人血白蛋白輸注的每日平均劑量僅為0.2 g/kg，遠(yuǎn)低于國際指南推薦輸注人血白蛋白的劑量。推測我國SBP患者急性腎損傷的高發(fā)生率可能與低劑量的人血白蛋白使用有關(guān)。

如上述提到的細(xì)菌性腹水、真菌性腹膜炎，此類患者具有與SBP相似的不良預(yù)后，但國際及中國的肝硬化腹水指南中未提及對此類患者的治療，尤其是人血白蛋白的輸注劑量的治療劑量。因此，國內(nèi)尤其需要針對HBV相關(guān)肝硬化SBP患者探索人血白蛋白輸注最優(yōu)劑量、療程的相關(guān)研究，從而指南臨床實踐。

3.3 挑戰(zhàn)和未滿足的需求 SBP診斷和治療方面仍然存在許多尚未解決的問題，尤其是我國以HBV感染所致的終末期肝病患者。

主要有：(1)對于HBV相關(guān)的肝硬化失代償患者，如何識別發(fā)生SBP的高危人群；(2)對于發(fā)生SBP的高危人群，如何進(jìn)行一級預(yù)防，目前國際指南推薦的口服諾氟沙星是否適用于我國的肝硬化患者；(3)目前腹水培養(yǎng)陽性率低的情況下，如何全面獲取肝硬化腹腔感染的病原體情況，從而指導(dǎo)臨床更精準(zhǔn)、有效地早期啟動經(jīng)驗性抗菌素治療；(4)聯(lián)合高劑量的人血白蛋白劑量輸注，能否同樣適用于HBV相關(guān)的肝硬化SBP患者，能否降低急性腎損傷的發(fā)生，改善患者預(yù)后。

4 總結(jié)

肝硬化腹腔感染為終末期感染重要的臨床問題，目前仍存在許多尚未解決的臨床問題。SBP的診斷上，目前基于腹水多核細(xì)胞計數(shù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)對臨床實踐指導(dǎo)意義有限，腹水培養(yǎng)陽性率低，主要為經(jīng)驗性抗菌素治療。替代的診斷標(biāo)志物方面，目前尚無可轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床實踐的標(biāo)志物。病原體診斷方面，mNGS技術(shù)為潛在快速識別肝硬化腹腔感染病原體或復(fù)合感染的新方法，但該技術(shù)價格較高，距離應(yīng)用于住院肝硬化腹水患者篩查有一定距離。SBP的治療上，目前中國肝硬化腹水管理指南主要強(qiáng)調(diào)抗菌素的治療，而人血白蛋白的輸注的數(shù)據(jù)主要來源于歐美酒精性肝硬化SBP的患者，能否適用于HBV相關(guān)肝硬化，以及其最優(yōu)的劑量和療程有待進(jìn)一步研究探索。因此，肝硬化腹腔感染的診斷和治療上仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，相關(guān)的研究包括優(yōu)化腹腔感染診斷、預(yù)防、治療等方面仍有許多空白，未來需要更多的研究進(jìn)一步回答相關(guān)的臨床問題，從而更好指導(dǎo)臨床實踐，改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黎倍伶負(fù)責(zé)撰寫論文及文獻(xiàn)收集；陳金軍指導(dǎo)撰寫文章并對文章內(nèi)容最后定稿。