科研攻關(guān)要“不走尋常路”

王涵

“更無柳絮因風(fēng)起，惟有葵花向日傾”，古代詩歌似乎早已預(yù)言了現(xiàn)代生物科學(xué)的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)——植物有著一個(gè)強(qiáng)大的生物鐘調(diào)控機(jī)制。向日葵利用自己的生物鐘調(diào)控機(jī)制，就能夠預(yù)知太陽的升起時(shí)間與方向，提前朝向太陽以獲得更大的能量。

在整個(gè)植物界，生物鐘的調(diào)控機(jī)制都是植物們“未卜先知”的重要生存能力。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員、博士生導(dǎo)師王偉在全球首次發(fā)現(xiàn)，植物的免疫和抗病性與植物生物鐘之間同樣存在著高度的耦合關(guān)系，生物鐘節(jié)律的調(diào)整可以降低植物預(yù)防性免疫對(duì)生長相關(guān)途徑的負(fù)面影響。

這一創(chuàng)造性的研究成果，引起了國際學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注，為深入理解植物和病原菌互作機(jī)制提供了一個(gè)全新的研究方向，也為提高植物抗病的傳統(tǒng)和分子育種研究提供了新的改造靶標(biāo)，更為深入理解生物節(jié)律以及生物鐘系統(tǒng)的起源、進(jìn)化和發(fā)展提供了重要的理論基礎(chǔ)。

一次次“不走尋常路”，一次次“打破權(quán)威”，在王偉看來，做科研就要看準(zhǔn)方向堅(jiān)定走下去。隨著在植物應(yīng)激顆粒形成機(jī)制、生物鐘與環(huán)境互作機(jī)制以及生物傳感器研發(fā)等多個(gè)跨學(xué)科研究方向的開拓，王偉正致力于將前瞻性生命科學(xué)研究、新型納米探測(cè)器技術(shù)創(chuàng)新和生物大數(shù)據(jù)高效挖掘等緊密結(jié)合，并運(yùn)用到農(nóng)作物的定向育種中。

植物生物鐘與免疫反應(yīng)

事實(shí)上，生物鐘的調(diào)控機(jī)制，是由于地球的自轉(zhuǎn)造成了包括光照和溫度在內(nèi)的多種環(huán)境因子的晝夜有規(guī)律的變化，為適應(yīng)這些環(huán)境節(jié)律變化，包括人類和植物在內(nèi)的大部分生物都進(jìn)化出了一套內(nèi)源性的計(jì)時(shí)系統(tǒng)——生物鐘，從而可以未雨綢繆地提前調(diào)整好自身的生理生化反應(yīng)來更好地應(yīng)對(duì)接踵而來的環(huán)境變化。

在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，作物對(duì)農(nóng)業(yè)環(huán)境的適應(yīng)性主要通過人工馴化和定向育種等方式獲得提高。近年來的國內(nèi)外研究表明，不論是植物的自然進(jìn)化還是農(nóng)作物的人工篩選，生物鐘都是促進(jìn)植物環(huán)境適應(yīng)性的關(guān)鍵途徑。生物鐘相關(guān)基因與多種重要農(nóng)業(yè)性狀的緊密關(guān)聯(lián)性也被多項(xiàng)研究證實(shí)。隨著對(duì)植物生物鐘分子機(jī)制的明晰，植物生物鐘與環(huán)境因子，特別是與生物和非生物脅迫的互作關(guān)系逐漸成為國內(nèi)外新的研究熱點(diǎn)和趨勢(shì)。

一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，植物與害蟲之間存在生物鐘上的博弈現(xiàn)象，許多植物為了防止被害蟲侵害，會(huì)通過生物鐘的調(diào)控機(jī)制，提前“預(yù)測(cè)”害蟲活動(dòng)時(shí)間，調(diào)動(dòng)抗性基因的表達(dá)，進(jìn)一步啟動(dòng)抗性相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，產(chǎn)生抵御性生物大分子來減小害蟲的“食欲”，從而最大限度地減少受到的傷害。

一般而言，植物生物鐘系統(tǒng)由輸入途徑、核心振蕩器和輸出途徑3部分組成。作為植物的中樞調(diào)控系統(tǒng)，生物鐘通過輸出途徑調(diào)控著種子萌發(fā)、下胚軸生長、光合作用、葉片運(yùn)動(dòng)、避陰反應(yīng)、開花時(shí)間、花瓣開合、氣味產(chǎn)生、冬眠等幾乎各種重要的生理過程。生物鐘對(duì)光合作用、生物量、雜種優(yōu)勢(shì)、作物的區(qū)域適應(yīng)性、生物和非生物脅迫的抗性以及收獲后的貯藏等關(guān)鍵農(nóng)業(yè)性狀也都具有舉足輕重的調(diào)控作用。

早在2012年，美國孟山都公司在多達(dá)43個(gè)不同的試驗(yàn)田、3個(gè)種植季的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)可以通過調(diào)整大豆的生物鐘節(jié)律，產(chǎn)生穩(wěn)定高產(chǎn)的大豆品種；2016年，德國馬普研究所所屬課題組研究發(fā)現(xiàn)從美洲引入到歐洲的番茄經(jīng)過人工馴化，其生物節(jié)律變慢，從而更好地適應(yīng)了歐洲等高緯度地區(qū)夏季長日照所帶來的高溫和光脅迫。

2017年，中國科學(xué)院所屬的課題組也發(fā)現(xiàn)大豆生物鐘的基因突變能促使大豆更好地適應(yīng)低緯度地區(qū)的短日照條件。

相關(guān)的研究表明了植物生物鐘與農(nóng)業(yè)性狀緊密的關(guān)聯(lián)，同時(shí)也反映出作物生物鐘的研究逐漸受到國內(nèi)外學(xué)界廣泛的關(guān)注和重視，成為植物生物鐘研究領(lǐng)域中的新趨勢(shì)。對(duì)于植物生物鐘更深入的研究理解將有望進(jìn)一步促進(jìn)其在保障農(nóng)業(yè)穩(wěn)產(chǎn)、增產(chǎn)中的應(yīng)用。

“以前，我們對(duì)于植物生物鐘的了解大多基于對(duì)模式植物擬南芥的研究，對(duì)作物生物鐘的理解仍然較為有限，限制了其在提高作物環(huán)境適應(yīng)性上的應(yīng)用。”王偉說。

植物生物鐘不僅通過輸出途徑調(diào)控著植物生理的方方面面，也通過輸入途徑密切監(jiān)控、整合各種環(huán)境信號(hào)，從而統(tǒng)籌協(xié)調(diào)有限的能量資源在不同環(huán)境狀況下的合理、優(yōu)化分配。除了光照和溫度這兩種傳統(tǒng)的生物鐘輸入信號(hào)外，生物和非生物脅迫以及營養(yǎng)信號(hào)都可以對(duì)植物生物鐘產(chǎn)生顯著影響。

王偉在美國杜克大學(xué)攻讀博士時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過生物鐘對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)控，擬南芥可以在每天導(dǎo)致霜霉病的卵菌最有可能入侵的時(shí)候瞬時(shí)提高免疫從而預(yù)防可能發(fā)生的感染，這首次闡明植物生物鐘對(duì)植物免疫反應(yīng)的調(diào)控作用。

基于這些研究成果，王偉2011年以第一作者的身份在Nature雜志上發(fā)表論文，在全球首次闡明了植物生物鐘與抗病性的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)植物可以在每天病原菌最有可能入侵的時(shí)候瞬時(shí)提高免疫從而預(yù)防可能發(fā)生的感染，而這一新型預(yù)防性免疫主要受植物生物鐘關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子CCA1調(diào)控。這為深入理解植物和病原菌互作機(jī)制提供了一個(gè)全新的研究方向，也為提高植物抗病的傳統(tǒng)和分子育種研究提供了新的改造靶標(biāo)。突破性的成果引起了學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注，發(fā)表論文的當(dāng)年，引用數(shù)就超過整個(gè)植物和動(dòng)物科學(xué)研究領(lǐng)域同年發(fā)表的99.9%的論文。

隨后，王偉又首次揭示了植物免疫相關(guān)激素水楊酸所引起的植物氧化還原節(jié)律變化和生物鐘之間的互作關(guān)系以及這一互作對(duì)水楊酸介導(dǎo)的免疫通路調(diào)節(jié)的分子機(jī)理，并建立了相關(guān)的數(shù)學(xué)定量模型。2015年，相關(guān)成果發(fā)表在Nature上。國際國內(nèi)科學(xué)界紛紛認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)為深入理解生物節(jié)律以及生物鐘系統(tǒng)的起源、進(jìn)化和發(fā)展提供了重要的理論基礎(chǔ)，同時(shí)也為實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和數(shù)學(xué)建模預(yù)測(cè)在其他植物激素和生物鐘互作的研究中的有機(jī)結(jié)合提供了一個(gè)具有示范意義的嘗試。印刷發(fā)表后僅6個(gè)月，該成果就被Science Daily等世界著名的主流媒體在8個(gè)國家報(bào)道20次。根據(jù)Altmetric的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，成果的綜合關(guān)注度超過98%的同年發(fā)表文章。

多領(lǐng)域解決關(guān)鍵技術(shù)瓶頸

可以說，植物生物鐘是通過促進(jìn)植物生理反應(yīng)與環(huán)境節(jié)律的同步性來提高植物對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性，對(duì)植物的生長、抗逆以及抗病等多種重要生理反應(yīng)起著資源統(tǒng)籌協(xié)調(diào)分配的中樞控制作用。許多植物生物鐘基因的缺失突變或超表達(dá)株系，也都展現(xiàn)出對(duì)生物和非生物脅迫的抗性變化。

在王偉看來，對(duì)植物生物鐘，特別是對(duì)作物生物鐘與環(huán)境互作的深入理解，不僅具有重要的科學(xué)意義，對(duì)提高作物產(chǎn)量、抗逆性和抗病性，促進(jìn)我國作物的穩(wěn)產(chǎn)、增產(chǎn)也具有至關(guān)重要的作用。

長久以來，由于研究作物生物鐘的遺傳材料較少、大部分作物的基因組結(jié)構(gòu)復(fù)雜、獲取生物鐘轉(zhuǎn)錄組的成本高昂，國內(nèi)外對(duì)植物生物鐘與環(huán)境互作的認(rèn)識(shí)主要來源于對(duì)模式植物擬南芥的研究。作物生物鐘如何受環(huán)境影響目前仍知之甚少，阻礙了基于生物鐘性狀的作物定向育種改良等方面的研究。

大豆是王偉在植物科學(xué)研究中關(guān)注較多的一種農(nóng)作物，早在愛荷華州立大學(xué)擔(dān)任助理教授期間以及回國以來，他和課程組一直在探索大豆根系生物鐘與大豆孢囊線蟲互作的分子機(jī)理，致力于解決影響大豆量產(chǎn)的這一重大病害問題。

“孢囊線蟲是目前限制大豆產(chǎn)量最主要的病蟲害。每年在全球造成數(shù)十億美元的經(jīng)濟(jì)損失。對(duì)于孢囊線蟲與大豆根系生物鐘互作機(jī)理的理解將有助于發(fā)現(xiàn)拮抗孢囊線蟲新的生物靶標(biāo)?！蓖鮽フf，這一問題在中國同樣嚴(yán)峻。

研究成果發(fā)現(xiàn)，大豆對(duì)孢囊線蟲的抗性的確是有它的生物鐘節(jié)律的，而將大豆生物鐘系統(tǒng)破壞之后，大豆對(duì)孢囊線蟲的抗性節(jié)律也隨之消失，大豆也能夠更抗拮抗孢囊線蟲了，這也證實(shí)抗性節(jié)律主要由大豆的生物鐘系統(tǒng)主導(dǎo)。

王偉認(rèn)為，盡管近年來對(duì)于植物生物鐘的深入研究確立了其在拮抗葉片病原體中的關(guān)鍵作用，但對(duì)于植物生物鐘和根系病原體之間的互作知之甚少。如果能夠解析植物根系生物鐘與孢囊線蟲之間的互作及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，就可以填補(bǔ)這一重要的空白。

生物鐘基因與多種重要農(nóng)業(yè)性狀密切相關(guān)，為了突破限制生物鐘性狀育種改良的種種困難，王偉正致力于建立一套基于大數(shù)據(jù)挖掘算法和高通量基因選擇性測(cè)序技術(shù)的通用、高效的數(shù)據(jù)挖掘分析系統(tǒng)。系統(tǒng)中的算法模塊可通過大數(shù)據(jù)挖掘方式，利用已有的作物轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)高效地預(yù)測(cè)環(huán)境因子對(duì)作物生物節(jié)律的影響。

“通過將這一系統(tǒng)運(yùn)用到大豆生物鐘研究中，我們系統(tǒng)性地繪制了非生物脅迫對(duì)大豆生物鐘作用的圖譜。”2019年，該成果發(fā)表于PNAS雜志。王偉說，這一系統(tǒng)還可以對(duì)已知的3萬多個(gè)主要糧食作物的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析，并結(jié)合生物鐘時(shí)程實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，將會(huì)揭示對(duì)水稻、玉米、大豆和小麥等我國主要糧食作物生物鐘具有顯著影響的特定環(huán)境因子（作物生物鐘環(huán)境因子輸入組）以及這些環(huán)境因子對(duì)作物生物鐘的具體作用位點(diǎn)，為相關(guān)作物的定向育種提供全新靶位。

不僅如此，他和課程組的這一研究還將配套開發(fā)面向公眾、簡單易用的在線作物生物鐘節(jié)律分析平臺(tái)。王偉說，利用這一平臺(tái)，可以方便快捷地分析新實(shí)驗(yàn)中獲得的尚未發(fā)表的作物轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的生物鐘節(jié)律變化情況，從而助力植物生物鐘研究從單一的模式植物向多種重要糧食作物的過渡，促進(jìn)在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的運(yùn)用轉(zhuǎn)化。

他在生物技術(shù)開發(fā)層面同樣取得了重大的突破。植物的免疫和生長激素對(duì)于生物鐘的調(diào)節(jié)以及免疫的調(diào)控有著至關(guān)重要的作用，但現(xiàn)有植物激素定量檢測(cè)技術(shù)價(jià)格高、耗時(shí)長、通量低，而生物鐘時(shí)程實(shí)驗(yàn)所需的樣本量較大，這些技術(shù)瓶頸嚴(yán)重阻礙了激素含量相關(guān)大數(shù)據(jù)的獲得和在作物育種中的應(yīng)用。

為了突破這一技術(shù)瓶頸，王偉在愛荷華州立大學(xué)獨(dú)立領(lǐng)導(dǎo)課題組時(shí)與工程系的Long Que組合作，創(chuàng)新性地結(jié)合Fabry-Pérot干涉儀原理、新型納米級(jí)Fabry-Pérot干涉儀制備技術(shù)以及專門針對(duì)小分子、基于構(gòu)象變化的核酸適體篩選方法，成功研制出具有高靈敏度、制備價(jià)格極為低廉的新型納米生物傳感器，用于植物抗旱相關(guān)激素脫落酸以及一種重要的藥用植物代謝產(chǎn)物茶堿的定量檢測(cè)。

這一創(chuàng)新發(fā)明成果發(fā)表于工程類大會(huì)IEEE MEMS、IEEE Sensors以及工程類頂級(jí)雜志Biosensors & Bioelectronics。而今，在這一成果的基礎(chǔ)上，王偉又成功篩選出水楊酸的核酸適體，并開發(fā)出配套的納米生物傳感器。

“權(quán)威就是用來打破的”

年僅36歲的王偉2007年本科畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，學(xué)的是生物技術(shù)專業(yè)?？歼M(jìn)復(fù)旦后，恰逢國家正在組織生物技術(shù)的基地班，他也成了其中一員。在一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)下，他接觸到了一個(gè)做蝴蝶蘭等植物研究的實(shí)驗(yàn)室，開啟了自己在植物領(lǐng)域的研究。也正是從那時(shí)候開始，他與植物科學(xué)結(jié)下了“不解之緣”。

本科畢業(yè)后，王偉選擇到美國深造，輾轉(zhuǎn)于杜克大學(xué)幾個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室做科研。攻讀生物學(xué)博士和從事博士后研究期間，他師從美國科學(xué)院院士、世界著名的植物免疫學(xué)專家董欣年教授。在導(dǎo)師的指導(dǎo)和鼓勵(lì)下，王偉逐漸開始從事植物病原體研究。

科研道路上，最難的是找到合適的研究方向。經(jīng)過幾個(gè)月的分析研究，王偉沒有“隨大流”，他創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)，許多植物免疫的問題，都受到了植物生物鐘的影響。當(dāng)時(shí)，關(guān)于植物生物鐘與免疫的耦合關(guān)系的研究，在國際上仍未有報(bào)道。

憑著“初生牛犢不怕虎”的精神，他克服了研究設(shè)備等方面的種種困難，并花大量時(shí)間建立了一個(gè)研究植物生物鐘的系統(tǒng)。最終，這一爆炸性的成果引起了學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注，也被《紐約時(shí)報(bào)》、《科學(xué)美國》和BBC Wildlife等世界著名的主流大眾媒體報(bào)道。

盡管在植物生物鐘與免疫反應(yīng)的研究上有了世界級(jí)的發(fā)現(xiàn)，但王偉同樣對(duì)自己的職業(yè)發(fā)展產(chǎn)生過迷茫，甚至想過“轉(zhuǎn)行”。對(duì)數(shù)理研究感興趣的他，在杜克大學(xué)讀博士期間，還修讀了統(tǒng)計(jì)學(xué)碩士學(xué)位的所有課程。甚至他一度想過，畢業(yè)之后就拿著統(tǒng)計(jì)學(xué)的學(xué)位去華爾街賺錢。直至今日，他仍以此自嘲。

2014年，王偉加入了美國愛荷華州立大學(xué)，擔(dān)任助理教授。在愛荷華州立大學(xué)4年的時(shí)間里，王偉建立了以自己為帶頭人的實(shí)驗(yàn)室，并陸續(xù)在新型納米感應(yīng)器、植物生物鐘互作研究的技術(shù)系統(tǒng)等方面取得了重大突破。

盡管在國外已經(jīng)有著成熟的實(shí)驗(yàn)室和團(tuán)隊(duì)，但在國外生活了十多年的王偉一直希望找到合適的機(jī)會(huì)回國發(fā)展。中國是大豆的重要原產(chǎn)國之一，在大豆育種和抗病方面有許多原創(chuàng)性研究的他一度開玩笑說：“至少自己回國可以在這方面為國家做貢獻(xiàn)?！?/p>

2018年，王偉結(jié)束在愛荷華州立大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室，受邀到北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、生命科學(xué)聯(lián)合中心擔(dān)任研究員、博士生導(dǎo)師。在他看來，國內(nèi)的科研環(huán)境正在不斷改善，北京大學(xué)在生命科學(xué)研究領(lǐng)域不僅有著完整的學(xué)科分布，也有著各個(gè)領(lǐng)域的頂尖實(shí)驗(yàn)室，同時(shí)有著良好的協(xié)作、交流氛圍。

如今，在他帶領(lǐng)的植物與環(huán)境互作研究組團(tuán)隊(duì)中，有4名博士后成員。盡管認(rèn)為自己在生活中是一個(gè)比較“隨大流”的人，但談到自己在科研上的經(jīng)驗(yàn)，王偉卻認(rèn)為在科研上“不走尋常路很重要”，同時(shí)“不要輕易地相信權(quán)威，權(quán)威就是用來打破的”。

僅僅找到了好的方向還不夠，科研創(chuàng)新還必須有足夠的自信，“別人沒做過不重要，只要你經(jīng)過互相驗(yàn)證討論，就應(yīng)該堅(jiān)定地往下走”。而在實(shí)際的教學(xué)中，王偉還很注重培養(yǎng)學(xué)生的品位，他認(rèn)為“要讓學(xué)生知道什么才是好的科學(xué)”。

回國一年多以來，基于已有的研究成果，王偉正致力于將前瞻性生命科學(xué)研究、新型納米探測(cè)器技術(shù)創(chuàng)新和生物大數(shù)據(jù)高效挖掘緊密結(jié)合并把相關(guān)成果運(yùn)用到提高農(nóng)作物，特別是大豆的抗逆性的定向育種中。此外，除了在解析植物根系生物鐘與孢囊線蟲的互作關(guān)系上進(jìn)一步探索外，王偉正在探索以應(yīng)激顆粒為代表的相分離的形成機(jī)制、生物學(xué)功能和進(jìn)化學(xué)意義。

步履不停，王偉的科研旅程仍在繼續(xù)，在植物王國中，他還要堅(jiān)持走不尋常的道路，去尋找那些通幽曲徑，繼續(xù)去領(lǐng)略別樣的風(fēng)景。

專家簡介

王偉，1985年生，上海人。2007年本科畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生物技術(shù)專業(yè)，2012年于美國杜克大學(xué)獲得生物學(xué)博士學(xué)位；2014年至2018年就職于美國愛荷華州立大學(xué)，任助理教授；2018年至今任北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員、博士生導(dǎo)師。

王偉主要致力于植物免疫學(xué)、植物誘導(dǎo)應(yīng)激顆粒形成的分子學(xué)機(jī)制、植物應(yīng)激顆粒的蛋白組分、大豆根系生物鐘與大豆孢囊線蟲互作的分子機(jī)理、新型納米感應(yīng)器等多個(gè)領(lǐng)域研究，涵蓋了基礎(chǔ)研究、作物研究及生物技術(shù)開發(fā)層面。其在植物免疫學(xué)領(lǐng)域取得了突出成果，發(fā)表在Nature上的3篇論文被全球47個(gè)國家和地區(qū)的科研人員引用超過1100多次。通過結(jié)合物理學(xué)理論、生物學(xué)方法和工程學(xué)技術(shù)，王偉潛心開拓出數(shù)個(gè)跨學(xué)科領(lǐng)域意義重大的研究方向，還在植物免疫的翻譯調(diào)控上取得了突破性成果。