妊娠合并新型冠狀病毒肺炎研究現(xiàn)狀及展望

張露，楊菁，魏敏，程苾恒，江燕，李雋

由SARS-CoV-2病毒引起的全球大流行是當(dāng)今時(shí)代最引人注目且涉及全球健康危機(jī)的疾病之一。季節(jié)性流感的大流行會(huì)增加孕婦感染后的發(fā)病率和死亡率，妊娠時(shí)由于子宮形態(tài)改變、母體免疫抑制，激素水平變化以及肺容量減小，COVID-19使孕婦更容易出現(xiàn)病情惡化，患有肺炎的孕婦病情加重時(shí)更傾向于剖宮產(chǎn)終止妊娠，而隨之帶來(lái)的低體重兒、早產(chǎn)、新生兒窒息等的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前，由于妊娠期感染COVID-19研究數(shù)據(jù)有限，對(duì)SARS-CoV-2母嬰垂直傳播和母乳喂養(yǎng)的安全性仍存在分歧，因此迫切需要系統(tǒng)科學(xué)的數(shù)據(jù)指導(dǎo)關(guān)鍵決策。

1 冠狀病毒流行病學(xué)特征

冠狀病毒(CoV)存在于包括鳥類和哺乳動(dòng)物在內(nèi)的各種動(dòng)物中。它們可以分為四個(gè)屬，分別命名為Alphacoronavirus、Betacorona-virus、Gammacoronavirus和Deltacoronavirus[1]。SARS-CoV-2是人類CoV(HCoV)的最新成員，其中還包括229E、OC43、HKU1、NL63、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)CoV和中東呼吸綜合征(MERS)CoV。最早報(bào)道SARS-CoV感染病例可追溯到2002年，在隨后的7個(gè)月，SARS流行導(dǎo)致37個(gè)國(guó)家共8 000多人感染，病死率達(dá)到9.6%[2]。SARS-CoV感染會(huì)導(dǎo)致下呼吸道感染，細(xì)胞因子風(fēng)暴，一些危重患者中可出現(xiàn)危及生命的急性呼吸窘迫綜合征等。在后非典時(shí)期，冠狀病毒研究重新引起了人們的關(guān)注，為尋找新型HCoV做出了更多努力。2012年，另一起高致病性HCoV暴發(fā)來(lái)自沙特阿拉伯，從發(fā)生急性肺炎和腎衰竭的患者中分離出一種新的HCoV，其后命名為MERS-CoV[3]。MERS-CoV可誘導(dǎo)腎、肺和原代T淋巴細(xì)胞凋亡[4]。鑒于冠狀病毒的高流行和廣泛分布，其基因組的廣泛遺傳多樣性和頻繁重組以及人與動(dòng)物之間的界面活動(dòng)增加，頻繁的跨物種感染和偶然的外溢事件，新型冠狀病毒很可能定期在人體內(nèi)出現(xiàn)[5-6]。

作為同一譜系中的病毒，SARS-CoV和SARS-CoV-2非常相似。核苷酸序列同源性達(dá)82%[7]。序列相似性預(yù)測(cè)，SARS-CoV-2與宿主抗病毒防御之間相互作用的模式和方式與SARS-CoV相似，它們有共同的細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)2蛋白，傳播途徑和方式相似，兩種病毒通過(guò)飛沫傳播，密切接觸是主要的危險(xiǎn)因素，兩者都有超級(jí)傳播者事件發(fā)生。SARS-CoV的臨床表現(xiàn)與SARS-CoV-2相似，但是大多數(shù)患者感染SARS-CoV-2后癥狀比較輕微，免疫病理機(jī)制和誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子風(fēng)暴是重癥患者的主要病因，治療SARS-CoV的藥物已經(jīng)證實(shí)對(duì)SARS-CoV-2同樣有效[8-11]。妊娠期SARS-CoV-2或其他CoV感染時(shí)，母嬰不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。ACE2主要存在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)的關(guān)鍵酶，當(dāng)表達(dá)ACE2的細(xì)胞被SARS-CoV-2感染時(shí)，病毒復(fù)制并引起免疫反應(yīng)，破壞ACE2細(xì)胞，使高表達(dá)ACE2的器官出現(xiàn)灌注不足，胎盤血液灌注減少。而人類和動(dòng)物研究均表明，妊娠早期使用ACE抑制劑可導(dǎo)致孕婦體重減輕，血壓降低，子宮血流和羊水產(chǎn)生減少，繼而導(dǎo)致胎兒低血壓或死亡。ACE抑制劑在妊娠中期或晚期最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒低血壓、腎功能衰竭、羊水過(guò)少、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和肺發(fā)育不良等[13]。

2 妊娠期感染SARS-CoV-2的臨床特征

對(duì)385例妊娠合并新型冠狀病毒患者的系統(tǒng)性研究分析發(fā)現(xiàn)：95.6%患者為輕型，3.6%為重型，0.8%為危重型。17例患者需在重癥監(jiān)護(hù)室治療，包括6例患者需要機(jī)械通氣，1例患者死亡。256例新生兒中，死亡1例，3.1%需NICU治療，1.2%需機(jī)械通氣，4.7%為呼吸窘迫綜合征，肺炎發(fā)生率為1.2%，彌漫性血管內(nèi)凝血發(fā)生率為1.2%。30份臍血，23份羊水，12份胎盤，26份母乳樣品的新型冠狀病毒RT-PCR檢測(cè)均為陰性，該數(shù)據(jù)表明，懷孕期間COVID-19感染的臨床表現(xiàn)和疾病嚴(yán)重性與未懷孕的成年人相似，并且可能與不良的圍產(chǎn)期結(jié)局相關(guān)[14]。檢索截止2020年3月30日在線發(fā)表的中國(guó)孕產(chǎn)婦感染新型冠狀病毒肺炎的研究共15篇，79例分娩的孕婦中，90%為剖宮產(chǎn)分娩，對(duì)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，早產(chǎn)率37%，低出生體重發(fā)生率28%，胎兒窘迫發(fā)生率21%，胎膜早破發(fā)生率16%，死胎死產(chǎn)發(fā)生率1%，新生兒死亡發(fā)生率1%。該研究者認(rèn)為，妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病、雙胎妊娠與不良妊娠結(jié)局相關(guān)，此外，防止新型冠狀病毒可能存在的垂直傳播是選擇剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生率較高的原因之一[15]。基于對(duì)COVID-19文獻(xiàn)的有限研究，Dang等[16]揭示了孕婦SARS-CoV-2感染后對(duì)胎兒和新生兒的潛在不利影響，包括早產(chǎn)、呼吸困難、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常以及免疫系統(tǒng)發(fā)育不良。這些影響的潛在機(jī)制是低氧血癥，冠狀病毒功能受體含量降低以及SARS-CoV-2感染引起的免疫相關(guān)損傷。研究認(rèn)為SARS-CoV-2感染不僅影響孕婦，而且影響胎兒和新生兒的發(fā)育，導(dǎo)致各種妊娠并發(fā)癥并危及新生兒的正常發(fā)育直至成年[16]。

3 妊娠期感染SARS-CoV-2的診斷標(biāo)準(zhǔn)、藥物治療及產(chǎn)科處理

參照國(guó)家衛(wèi)健委對(duì)COVID-19患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分型，應(yīng)注意與感染及非感染疾病相鑒別，如流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎，同時(shí)要關(guān)注患者在感染新型冠狀病毒基礎(chǔ)上合并其他病毒感染[17]?！度焉锲谂c產(chǎn)褥期新型冠狀病毒感染專家建議》提出新型冠狀病毒感染不是終止妊娠的指征，終止妊娠的指征取決于孕婦的疾病狀況，孕周及胎兒情況[17]。國(guó)家產(chǎn)科專業(yè)質(zhì)量控制中心喬杰、趙揚(yáng)玉等認(rèn)為對(duì)于輕型和普通型COVID-19孕婦，妊娠小于34周且無(wú)終止妊娠的醫(yī)學(xué)指征，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)妊娠，而重型或危重型COVID-19孕婦應(yīng)積極終止妊娠[18]。目前尚不清楚陰道分娩或剖宮產(chǎn)分娩哪種方式更安全，也缺乏陰道分娩是否會(huì)增加產(chǎn)程中母嬰垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)研究，并且陰道分娩產(chǎn)程時(shí)間較長(zhǎng)，有可能導(dǎo)致新生兒交叉感染，為盡可能地減少交叉感染以及減少產(chǎn)婦分娩過(guò)程中的體力消耗，可適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征[19]。

抗病毒治療在中國(guó)已常規(guī)用于治療COVID-19感染，也建議孕婦使用，抗蛋白酶洛匹那韋/利托那韋的聯(lián)合治療，是已知的孕期相對(duì)安全的首選藥物方案。病毒對(duì)肺的廣泛損害大大增加了繼發(fā)細(xì)菌性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)有細(xì)菌感染證據(jù)時(shí)應(yīng)使用抗生素。通常不建議使用皮質(zhì)類固醇激素治療COVID-19肺炎，因?yàn)榭赡軙?huì)延遲病毒從身體清除，但短期(3～5 d)使用了甲潑尼龍(每天1～2 mg/kg)在中國(guó)很常見(jiàn)，尤其是呼吸困難和嚴(yán)重低氧血癥，以減輕肺部炎癥并預(yù)防急性呼吸窘迫綜合征。因此，推薦這種方案仍適用于COVID-19孕婦，盡管其數(shù)據(jù)有效性和安全性需要進(jìn)一步評(píng)估。對(duì)預(yù)期早產(chǎn)的患者，需肌肉注射倍他米松12 mg，24 h后再注射一次促進(jìn)胎兒肺成熟[20]。核苷酸類似物瑞德西韋和氯喹抗瘧藥是抗COVID-19的有前途的藥物，在體外明確可以抑制SARS-CoV-2[21]。

4 SARS-CoV-2與垂直傳播

陳慧君等[22]對(duì)9例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的COVD-19孕婦的臨床特征及其中6例乳汁、羊水、臍血、新生兒咽拭子標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，其SARS-CoV-2的結(jié)果均為陰性，她認(rèn)為可能由于樣本少和患者所處孕周的影響，尚未發(fā)現(xiàn)妊娠晚期SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致垂直傳播引起胎兒宮內(nèi)感染。另一項(xiàng)對(duì)55例COVID-19孕婦和46例新生兒的結(jié)局分析，未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的垂直傳播證據(jù)[23]。陳爍等[24]首次報(bào)道對(duì)3例妊娠晚期感染SARS-CoV-2孕婦的胎盤進(jìn)行病理學(xué)分析，未發(fā)現(xiàn)胎盤病毒感染的特異性改變，胎盤組織及新生兒核酸咽拭子檢測(cè)均陰性，提示目前無(wú)妊娠晚期感染SARS-CoV-2存在母胎垂直傳播的病理學(xué)證據(jù)。紐約市一項(xiàng)研究對(duì)675例即將分娩的婦女進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，10.4%的婦女SARS-CoV-2陽(yáng)性，其中78.6%無(wú)癥狀，對(duì)71例感染SARS-CoV-2母親分娩的新生兒進(jìn)行SARS-CoV-2檢測(cè)均為陰性，但胎盤病檢顯示，患COVID-19的婦女與未患COVID-19的婦女相比，胎盤血流灌注異常以及胎糞污染的發(fā)生率增加[25]。胎盤血流灌注異常與死胎、胎兒生長(zhǎng)受限，羊水過(guò)少和新生兒腦病發(fā)生有關(guān)[26]，可能會(huì)增加COVID-19孕產(chǎn)婦的不良妊娠結(jié)局。

然而，最近的病例報(bào)告似乎證明SARS-CoV-2仍然有垂直傳播的可能性，武漢大學(xué)中南醫(yī)院報(bào)道的6例COVID-19的孕婦分娩的新生兒中，有2例新生兒檢測(cè)IgM陽(yáng)性，5例新生兒檢測(cè)IgG陽(yáng)性。6例新生兒咽拭子和血液樣本的RT-PCR測(cè)試結(jié)果均為陰性。IgG在孕期可以通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)，出生時(shí)達(dá)高水平狀態(tài)，但是IgM因較大的分子結(jié)構(gòu)往往不能通過(guò)胎盤，這兩例新生兒IgM陽(yáng)性可能是病毒穿透胎盤引起胎兒自身免疫產(chǎn)生所致[27]。對(duì)武漢市兒童醫(yī)院33例COVID-19母親分娩的新生兒進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有3例新生兒確診感染SARS-CoV-2，由于在分娩過(guò)程中實(shí)施了嚴(yán)格的感染控制和預(yù)防措施，該研究認(rèn)為新生兒上呼吸道或肛門SARS-CoV-2的來(lái)源很可能是母體，不能排除母嬰垂直傳播[28]。武漢大學(xué)人民醫(yī)院報(bào)道1例COVID-19孕婦在感染23天后在負(fù)壓手術(shù)間剖宮產(chǎn)分娩，新生兒出生2 h后SARS-CoV-2 IgG水平為140.32 AU/mL，IgM水平為45.83 AU/mL。Dong等[29]認(rèn)為新生兒可能在母親診斷COVID-19到分娩的23天內(nèi)已經(jīng)暴露感染，并且實(shí)驗(yàn)室檢查提示炎癥和肝損傷，出生2 h抽取的血液標(biāo)本IgM明顯升高，支持垂直傳播的可能性。然而Kimberlin D W等[30]對(duì)Zeng和Dong等[27，29]的研究中3例新生兒的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析判斷，認(rèn)為IgM陽(yáng)性可能不是先天性感染的證據(jù)。楊慧霞等[31]提出，明確是否存在宮內(nèi)感染仍需進(jìn)一步動(dòng)態(tài)觀察新生兒3～6個(gè)月IgM和IgG水平變化，并與母親的抗體滴度進(jìn)行對(duì)比。

5 COVID-19母乳喂養(yǎng)的安全性

呼吸道傳播是COVID-19一種已知的傳播途徑，但是其他的途徑也是有可能的，對(duì)于全球健康而言，通過(guò)母乳喂養(yǎng)或食用感染SARS-CoV-2母親的乳汁，是垂直傳播的一種可能途徑。但是，COVID-19對(duì)嬰兒喂養(yǎng)方式的影響很少受到關(guān)注，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)、疾病控制和預(yù)防中心、世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)等有關(guān)最佳嬰兒喂養(yǎng)方法指南的信息不一致。世界衛(wèi)生組織建議嬰兒出生后1 h內(nèi)開(kāi)始母乳喂養(yǎng)，繼續(xù)純母乳喂養(yǎng)6個(gè)月甚至2年，在整個(gè)喂養(yǎng)過(guò)程中采取適當(dāng)?shù)暮粑婪雷o(hù)，手部衛(wèi)生和環(huán)境清潔措施。聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)建議COVID-19陽(yáng)性母親繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，同時(shí)采取預(yù)防措施，在哺乳前后戴口罩和洗手。而美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心既不建議也不鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，母親及家人與醫(yī)療保健單位協(xié)商后作出決定[32]。Lackey等[32]對(duì)14項(xiàng)測(cè)試人乳中人冠狀病毒的研究進(jìn)行總結(jié)分析，其中有13項(xiàng)(包括48個(gè)乳汁樣品)是SARS-CoV-2和人乳汁的研究，除了1個(gè)樣本外，所有的樣本均檢測(cè)出SARS-CoV-2陰性。SARS-CoV-2呈陽(yáng)性的單一樣本與大量證據(jù)顯然是不一致的，該作者認(rèn)為對(duì)此結(jié)果的解釋仍需謹(jǐn)慎，需對(duì)人乳基質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證和優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)方法至關(guān)重要。由于缺乏關(guān)于SARS-CoV-2是否可以在母乳中和/或在母乳喂養(yǎng)期間垂直傳播的嚴(yán)格證據(jù)，人們對(duì)在母嬰COVID-19感染期間母乳喂養(yǎng)的安全性和最佳實(shí)踐的信心不足，因此迫切需要嚴(yán)格的證據(jù)，以證明母乳喂養(yǎng)中COVID-19垂直傳播途徑是否存在，更好地指導(dǎo)嬰兒早期喂養(yǎng)的選擇和臨床管理。

6 妊娠合并COVID-19患者治愈后的隨訪研究

SARS主要臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重急性進(jìn)展性肺損傷，同時(shí)可出現(xiàn)心肌損害、肝腎功能損害以及繼發(fā)感染等，而在恢復(fù)期可能出現(xiàn)肺纖維化、骨質(zhì)疏松以及股骨頭壞死等[33]。為挽救SARS患者的生命，大部分患者較長(zhǎng)時(shí)間使用大劑量的激素因此帶來(lái)相應(yīng)的不良反應(yīng)，這是SARS患者股骨頭缺血性壞死的主要因素[34]。對(duì)16例北京地區(qū)兒童SARS病例出院1年半后進(jìn)行隨訪研究，未發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死病例，原因可能是兒童SARS病例較輕，激素使用時(shí)間短，用量少；其次，兒童自身血供豐富，代償力強(qiáng)。雖然疾病暴發(fā)期間，可能伴有各種心理問(wèn)題，但是隨訪3個(gè)月后兒童均無(wú)明顯的心理障礙[35]。Wong等[36]報(bào)道，妊娠合并SARS患者中，早期妊娠的7例孕婦，4例孕婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)，5例孕周>24周的孕婦中，4例孕婦盡管分娩前已治愈康復(fù)，但是為早產(chǎn)分娩，其中2例存在胎兒生長(zhǎng)受限。MERS-CoV感染的臨床表現(xiàn)各不相同，從無(wú)癥狀感染到更嚴(yán)重諸如急性呼吸窘迫綜合征，多器官功能衰竭，敗血癥、休克甚至死亡[37-38]。MERS患者相比SARS患者，急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率高，MERS-CoV患者的死亡率(36%)高于SARS患者(10%)[39]。1例孕婦感染MSER-CoV表現(xiàn)為呼吸衰竭需進(jìn)入ICU治療，但分娩了一名健康的新生兒[40]。另一項(xiàng)調(diào)查5例感染MSER-CoV孕婦都需要在ICU治療，1例孕周為34周的孕婦出現(xiàn)死胎，另1例新生兒分娩后4 h死亡[41]。一項(xiàng)多中心描述性研究涉及16家西班牙醫(yī)院回顧了2020年3月13日至2020年3月29日期間診斷為COVID-19的42例妊娠晚期孕婦的記錄，當(dāng)時(shí)她們感染處于妊娠的晚期，最初的臨床癥狀主要是咳嗽，發(fā)燒和呼吸困難，而腹瀉、頭痛或失眠較少見(jiàn)。有3例孕婦需要進(jìn)入ICU治療，其中1例孕婦因嚴(yán)重血栓栓塞死亡，52.4%的孕婦是陰道分娩，37例新生兒收治新生兒科，在住院或隨訪期間沒(méi)有出現(xiàn)死亡，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)COVID-19垂直傳播[42]。

目前我們已經(jīng)對(duì)SARS-CoV-2的致病抗原、檢測(cè)、流行病學(xué)、診斷、治療及預(yù)防有較深刻的了解。但是對(duì)血清抗體在體內(nèi)持續(xù)陽(yáng)性到多久，治愈后患者再感染的概率，是否會(huì)出現(xiàn)類似SARS患者后遺癥，遠(yuǎn)期對(duì)這類治愈人群的機(jī)體及心理影響等，仍需要更多的臨床醫(yī)生有計(jì)劃、有組織地參與隨訪工作中。多學(xué)科、多中心共同合作并完成對(duì)COVID-19的大樣本隨訪研究，將是近些年新型冠狀病毒肺炎孕產(chǎn)婦相關(guān)臨床工作中的重點(diǎn)。