妊娠期李斯特菌病2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張新嬌，麻莉

單核細(xì)胞增生李斯特菌(listeria monocytogenes，LM)是革蘭氏陽性菌，屬厚壁菌門，由英國南非裔科學(xué)家穆里在病死的兔子體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)，國際上公認(rèn)的李斯特菌共有十個(gè)菌株：LM、綿羊李斯特菌、英諾克李斯特菌、威爾斯李斯特菌、西爾李斯特菌、格氏李斯特菌、默氏李斯特菌、L.rocourtiae、L.fleischmannii、L.weihenstephanensis。其中LM是唯一能引起人類疾病的，它的易感人群為新生兒、孕婦、老年人和免疫功能缺陷者，特別是妊娠期婦女，因其可通過胎盤屏障，故可導(dǎo)致宮內(nèi)感染繼發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)和新生兒敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，且被感染的胎兒和新生兒預(yù)后極差，病死率高，臨床上統(tǒng)稱為李斯特菌病。

現(xiàn)將2014年至2020年本單位收治的2例妊娠期LM感染病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者翟某某，女，34歲，G2P0，孕33+1周，因發(fā)熱2 d，腹痛9 h于2020年2月17日8:45急診就診。孕11+周于火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心建檔，孕12+周B超測頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency，NT)1.4 mm，行無創(chuàng)DNA均為低風(fēng)險(xiǎn)，孕21周感胎動，孕24周口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)：4.93-8.96-8.82 mmol/L，診斷“妊娠期糖尿病”，門診飲食、運(yùn)動控制血糖，監(jiān)測血糖正常范圍，尿酮體均陰性，孕中期及孕晚期B超排畸均未見明顯異常，胎兒大小符合孕周。2 d前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5℃，伴有肌肉酸痛，無呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)癥狀，無寒戰(zhàn)，自行物理降溫，未降至正常。既往：2013年行右側(cè)乳腺纖維瘤切除術(shù)；2018年行腹腔鏡下雙側(cè)巧囊剝除術(shù)+子宮肌瘤摘除術(shù)(漿膜下帶蒂肌瘤)+宮腔鏡檢查術(shù)。否認(rèn)食物、藥物過敏史。2017年藥物流產(chǎn)一次。否認(rèn)家族遺傳病及傳染病史。入院查體：體溫38.3℃，脈搏78次/min，血壓132/80 mmHg，腹部膨隆，可及規(guī)律宮縮，2～3 min一次，每次持續(xù)40 s左右，胎心率160次/min。9:50自然破水，10:45自然分娩一早產(chǎn)男活嬰，體重1 985 g，新生兒阿氏評分均10分，轉(zhuǎn)兒科，胎盤娩出后留取胎盤子面、母面、新生兒耳廓分泌物送培養(yǎng)，同時(shí)進(jìn)一步完善相關(guān)化驗(yàn)檢查。產(chǎn)后給予抗炎對癥治療，產(chǎn)后第1天體溫降至36℃，產(chǎn)后第2天胎盤病理回報(bào)：晚期成熟胎盤，胎膜輕度水腫，胎盤絨毛毛細(xì)血管增生、擴(kuò)張、淤血，局部退行性變，絨毛周圍局部少許淋巴細(xì)胞浸潤。產(chǎn)后第3天胎盤子面、母面及血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)均為LM。追問病史，患者發(fā)熱前曾食用冰箱冷藏未加熱的醬牛肉及蔬菜沙拉。根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素，產(chǎn)后第9天復(fù)查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein,CRP)及降鈣素原均降至正常，生命體征平穩(wěn)，當(dāng)日出院。出院主要診斷：1.妊娠期李斯特菌??；2.G2P133+1周ROA自然分娩；3.妊娠期糖尿??；4.膿毒血癥；5.早產(chǎn)；6.早產(chǎn)兒。

1.2 病例2

患者周某某，女，27歲，G1P0，孕37+5周，因發(fā)熱2 d，胎動消失半天于2014年10月17日15:00入院。孕14+周我院建檔，B超測NT 0.16 cm，孕16周唐篩均為低風(fēng)險(xiǎn)，孕21周感胎動，孕24周口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)正常，孕中期及孕晚期B超排畸未見明顯異常。孕29周出現(xiàn)發(fā)熱一次，體溫最高達(dá)38℃，診斷“胃腸炎”，給予抗炎、補(bǔ)液對癥處理后治愈。2 d前自訴著涼后出現(xiàn)頭痛、咽痛，伴寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫最高達(dá)40℃，未就診，自行物理降溫治療，效果不顯著。既往：體健。否認(rèn)食物、藥物過敏史。否認(rèn)家族遺傳病及傳染病史。入院查體：體溫38.7℃，脈搏96次/min，呼吸20次/min，血壓100/60 mmHg，雙側(cè)扁桃體Ⅰ°腫大，有黃色膿苔附著，雙肺呼吸音清。腹膨隆，可及宮縮，宮縮4～5 min一次，每次持續(xù)20 s左右，未聞及胎心音。超聲檢查提示：胎死宮內(nèi)。入院后完善檢查，給予抗炎、補(bǔ)液等支持對癥治療，入院第2天因?qū)m縮欠佳給予催產(chǎn)素點(diǎn)滴引產(chǎn)，后自娩一死男嬰，胎盤娩出后留取胎盤子面、母面、死胎耳廓分泌物送培養(yǎng)。產(chǎn)后第1天體溫降至36℃，產(chǎn)后第2天口咽部分泌物培養(yǎng)回報(bào)：有草綠色鏈球菌和卡他球菌生長，有白色念球菌生長。產(chǎn)后第4天血培養(yǎng)：LM；胎盤子面及母面分泌物培養(yǎng)：LM；復(fù)查血常規(guī)及CRP均降至正常范圍，產(chǎn)后第6天出院。追問病史：患者入院前2周有不潔飲食史(冰箱冷藏熟食未加熱即食)。出院診斷：1.胎死宮內(nèi)；2.妊娠期李斯特菌??；3.G1P137+5周LOA自然分娩；4.上呼吸道感染(急性化膿性扁桃體炎)；5.臍帶繞頸(1周)。

2 討論

2.1 單核細(xì)胞增生李斯特菌的特點(diǎn)

LM是革蘭氏陽性、細(xì)胞內(nèi)需氧和兼性厭氧菌，廣泛存在于自然界中，它也能在冰箱冷藏室內(nèi)長時(shí)間生長繁殖，是一種重要的食源性病原體，人主要通過食入軟奶酪、未充分加熱的生肉及海產(chǎn)品、未再次加熱的熟肉制品、鮮牛奶、巴氏消毒奶、生蔬菜、冰激凌、涼拌菜沙拉等而感染，約占85%～90%的病例是由被污染的食品引起的[1]。

全世界報(bào)告的李斯特菌病的年發(fā)病率是每100萬人中1～10例[2]，它在健康受試者中引起輕度胃腸炎，但對老年人、孕婦、新生兒及免疫功能低下的宿主可造成威脅生命的侵襲性感染。有報(bào)道，19例妊娠期感染李斯特菌的孕婦中，流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、娩出后即死亡等不良妊娠結(jié)局17例[3]，但孕產(chǎn)婦死亡很少,一項(xiàng)研究報(bào)告中指出，感染李斯特菌病孕婦在產(chǎn)后100%恢復(fù)了健康，其中包括10例未接受抗菌藥物治療的婦女[4]。

2.2 單核細(xì)胞增生李斯特菌感染對妊娠期婦女的影響

妊娠期婦女在懷孕期間免疫力下降，當(dāng)食用受污染的食物時(shí)，更容易患李斯特菌病，與未懷孕的女性相比，其罹患李斯特菌病的風(fēng)險(xiǎn)增加了16～18倍[5]。孕婦感染LM后通過胎盤感染胎兒或新生兒，引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎、胎死宮內(nèi)、新生兒敗血癥、感染、腦膜炎、甚至死亡,棲居于陰道、子宮頸的該菌也可引起感染，感染最初表現(xiàn)為流感樣癥狀，如發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、腰酸、全身乏力和先兆早產(chǎn)癥狀，其中發(fā)熱是最常見的體征，出現(xiàn)在該人群的70%以上，且炎性標(biāo)志物水平(如白細(xì)胞和CRP)均明顯升高[2]。Wang等[6]發(fā)現(xiàn)，在16例產(chǎn)婦李斯特菌病患者中，所有患者在2周內(nèi)出現(xiàn)急性癥狀，最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)燒(93.8%)，白細(xì)胞增多(78.6%)，絨毛膜羊膜炎(77.8%)，胃腸道癥狀(37.5%)和胎動減少(31.3%)的報(bào)道。妊娠相關(guān)李斯特菌病胃腸道炎癥狀相對罕見，可能是由于與非懷孕人群相比，懷孕人群的潛伏期明顯更長(分別為5～6周和2～3周)。因此，有關(guān)食物史的詢問應(yīng)考慮這一時(shí)間范圍。Filipello等[7]在2005年至2014年期間描述了610例李斯特菌病病例，其中40例(6.6%)與妊娠有關(guān)。北京協(xié)和醫(yī)院于2007年3月至2014年12月監(jiān)測到16例合并LM感染的孕產(chǎn)婦，其中1例(6.25%)治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)妊娠至足月，8例(50%)發(fā)生胎死宮內(nèi)，7例(43.75%)發(fā)生新生兒敗血癥[6]。對高危人群，特別是孕期營養(yǎng)安全意識、以及對李斯特菌病的認(rèn)識至關(guān)重要。本篇文章中病例1和2均有食用冰箱未加熱食物病史，均伴有產(chǎn)前發(fā)熱，血培養(yǎng)及分泌物培養(yǎng)均提示LM感染，經(jīng)積極抗炎對癥處理后體溫降至正常，復(fù)測血培養(yǎng)均為陰性。病例1母兒結(jié)局良好，均正常出院，病例2胎死宮內(nèi)，產(chǎn)婦經(jīng)積極抗炎對癥治療后恢復(fù)良好，也如期出院。

2.3 單核細(xì)胞增生李斯特菌感染對胎兒及新生兒的影響

李斯特菌病是一種罕見的疾病，具有致命的胎兒和新生兒后遺癥，病死率為20%～30%[2]。妊娠早、中期感染可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎，妊娠晚期則導(dǎo)致胎兒及新生兒發(fā)生感染，出現(xiàn)胎兒心率減慢、胎動減少、胎死宮內(nèi)、胎糞污染、新生兒出血性皰疹、腦膜炎、窒息、敗血癥甚至死亡[8]。胎兒在宮內(nèi)受細(xì)菌感染的途徑有3種：上行性羊水感染、上行性胎盤-胎兒感染和血行性胎盤-胎兒感染，LM造成胎兒感染的主要途徑可能是血行性胎盤-胎兒感染[9]。新生兒李斯特菌病，活產(chǎn)兒的致死率達(dá)到3%～5%，30%圍產(chǎn)兒預(yù)后不良，其中早產(chǎn)兒發(fā)病率和嚴(yán)重程度均高于足月兒，胎齡越小、體質(zhì)量越低以及臨床表現(xiàn)越重，預(yù)后越差。在一項(xiàng)針對222例孕婦李斯特菌病的研究中發(fā)現(xiàn)，約20%發(fā)生死胎或自然流產(chǎn)[10]。同樣，在對107例患有李斯特菌病的孕婦進(jìn)行的另一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，死胎或流產(chǎn)26例(24%)，早產(chǎn)48例(45%)，足月分娩時(shí)出現(xiàn)異常22例(20%)，遲發(fā)性新生兒李斯特菌病6例(6%)，分娩正常兒5例(5%)[11]。有報(bào)道的新生兒早發(fā)性李斯特菌病病例中最常見的臨床表現(xiàn)為肺炎、呼吸窘迫(61%)和發(fā)燒(48%)，其他表現(xiàn)出的癥狀包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(24%)，皮疹(20%)[12]。有一項(xiàng)研究確實(shí)表明存在特征性皮疹(嚴(yán)重感染病例中，斑丘疹或丘疹狀皮疹伴不規(guī)則的玫瑰色或膿皰疹，或在紅斑基底上直徑升高1～2 mm的淺色斑塊)，可能有助于早期診斷[13]。如孕婦食用了受污染的食物，可通過胎盤感染胎兒，早期感染可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎及早產(chǎn)，晚期感染可出現(xiàn)胎心率減慢、胎動減少、糞染及新生兒窒息等。也有1例病例報(bào)告確定了李斯特菌病胎兒伴有輕度腹水以及腸管擴(kuò)張和增強(qiáng)回聲，當(dāng)結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮時(shí)，這些用于腸炎癥的超聲檢查標(biāo)記物可能是急性胎兒感染的早期指標(biāo)。因此，妊娠期早期識別、早期正確治療是降低新生兒李斯特菌病的重要環(huán)節(jié)。

2.4 妊娠相關(guān)李斯特菌病的診斷和處理

妊娠期女性出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、腹痛等符合李斯特菌病的臨床表現(xiàn)并且至少滿足下述情況之一即可診斷為李斯特菌病：① 從無菌部位采集的臨床標(biāo)本中培養(yǎng)分離出LM，如血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、羊水穿刺培養(yǎng)；② 從妊娠相關(guān)產(chǎn)物如宮腔拭子、胎盤拭子采集標(biāo)本中培養(yǎng)出LM，同時(shí)胎盤病理改變符合急性絨毛膜羊膜炎；③ 新生兒出生后即出現(xiàn)急性李斯特菌敗血癥[14]。上述病例中，除了產(chǎn)婦的臨床表現(xiàn)外，血培養(yǎng)及分泌物培養(yǎng)均符合李斯特菌病的診斷。但是孕婦中李斯特菌病的診斷特別困難，因?yàn)槎噙_(dá)30%的感染母親沒有癥狀，并且通常表現(xiàn)為輕度的發(fā)熱性疾病，流感樣癥狀或肌肉痛，偶發(fā)于非特異性胃腸道癥狀。診斷母胎李斯特菌病的標(biāo)準(zhǔn)是胎盤培養(yǎng)。當(dāng)妊娠期婦女發(fā)熱時(shí)，無論伴有何種癥狀，都需要進(jìn)行血培養(yǎng)并同時(shí)使用靜脈內(nèi)抗生素治療，且及早的宮內(nèi)治療對新生兒預(yù)后有很大影響，可以改善新生兒的分娩結(jié)局[13]。LM細(xì)胞膜上存在至少5種青霉素結(jié)合蛋白，可與阿莫西林結(jié)合而不能與頭孢類抗菌藥物結(jié)合，因此對頭孢類抗菌藥物天然耐藥[15]。北京婦產(chǎn)醫(yī)院于2006～2009年LM感染菌株藥敏試驗(yàn)顯示青霉素、氨芐西林、亞胺培南、萬古霉素、紅霉素、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星、慶大霉素均100%敏感[16]。妊娠期李斯特菌病患者，治療首選氨芐西林、青霉素、阿莫西林治療，建議為每天3～12 g氨芐青霉素，持續(xù)7～28天，或直到分娩為止；氨芐西林為每天6 g，在急性情況下，一些專家建議在發(fā)熱時(shí)使用12 g/d的氨芐西林，然后每天3次，每次1 g阿莫西林14～21天。如青霉素過敏可使用甲氧芐啶/磺胺甲惡唑(每天200～300 mg)，青霉素、磺胺均過敏可選用美羅培南。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會和疾病控制與預(yù)防中心建議采用大劑量治療(至少發(fā)熱的患者)，靜脈注射氨芐青霉素至少14天(如果患者對青霉素過敏，則給予甲氧芐啶與磺胺甲惡唑治療)[5]。與良性母體病相反，與妊娠相關(guān)的李斯特菌病對胎兒的影響可能很大。因此，對于懷孕發(fā)熱的女性，應(yīng)考慮對母體李斯特菌病進(jìn)行評估，并及早開始治療[17]。

3 總結(jié)

在臨床工作中，產(chǎn)科醫(yī)生及營養(yǎng)門診應(yīng)加強(qiáng)妊娠期婦女飲食安全的教育，在實(shí)際工作中，我們可以將LM感染高風(fēng)險(xiǎn)食物及預(yù)防方法加入到孕期營養(yǎng)知識講課當(dāng)中，告知應(yīng)盡量避免吃生魚肉、海產(chǎn)品、冷藏蔬菜、乳酪制品；熟食在室溫下不得存放2 h以上；所有熟食和易腐爛的食物應(yīng)及時(shí)冷藏(最好在5℃以下)；冰箱存放的食品在食用前應(yīng)充分加熱，溫度必須達(dá)到70℃，持續(xù)5 min以上等。平時(shí)還要注意個(gè)人衛(wèi)生，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣，多飲水，避免疲勞，提高自身免疫力。對于孕期有不潔飲食史，且出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、腹痛、腹瀉等癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，警惕LM感染可能，做到早診斷、早治療，改善母兒預(yù)后，降低圍產(chǎn)兒死亡率。