基于TRPV1 信號通路的中藥抗胃腸疾病研究進展

林開文，屈慧娟，鄧 堂，魏 娜

（1.海南醫(yī)學(xué)院海南省熱帶藥用植物研發(fā)重點實驗室，2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急危重癥醫(yī)學(xué)部，海南?？?70000）

胃腸疾病是消化系統(tǒng)中常見的一系列難治愈、復(fù)發(fā)率高、治療周期較長的疾病。而目前針對胃腸疾病的臨床治療主要還是以西藥為主，隨著高效質(zhì)子泵抑制劑和根除幽門螺桿菌三聯(lián)療法的應(yīng)用，雖然能夠有效地提高治愈率，并能減少復(fù)發(fā)率，但其他副作用仍然無法避免［1］。近些年的研究發(fā)現(xiàn)中草藥植物提取物在治療胃腸疾病方面具有媲美或優(yōu)于其他藥物的優(yōu)勢并且顯示出更少的副作用。其中中藥對TRPV1 信號通路在胃腸疾病中調(diào)控作用逐漸被關(guān)注并被廣泛研究。TRPV1 廣泛的存在于哺乳動物體內(nèi)，有研究表明TRPV1 可通過在胃腸中的表達來調(diào)節(jié)胃黏膜的血流量、胃酸分泌量以及胃腸動力等機理作用對機體的胃腸黏膜起到一定的防御機制的作用［2］。也有人認為調(diào)控TRPV1 在胃腸迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)元的表達量，可以作為治療胃食管反流、食管黏膜損傷、胃疼高敏性、炎癥性胃腸疾病的靶點，可以減少胃腸道消化性潰瘍的發(fā)生率［3］。綜上，本文就以調(diào)控TRPV1 信號通路的中藥抗胃腸疾病相關(guān)性的研究作一概述小結(jié)。

1 TRPV 家族信號通道

1.1 TRPV 家族及結(jié)構(gòu)

作為TRP 超家族中的其中一員，TRPV，V 代表“香草醛”，以激活該通道的香草醛化學(xué)物質(zhì)命名。TRPV 信號離子通道在結(jié)構(gòu)上是同型四聚體（4 個相同的亞基）或雜四聚體（共4 個亞基，選自兩種或更多種類型的亞基）。4 個子單元圍繞離子傳導(dǎo)孔對稱布置。最新研究表明，所有4 種熱敏TRPV1～4 均 可 相 互 形 成 異 構(gòu) 體［4，5］。TRPV 通 道單體亞基組分各自含有6 個跨膜（TM）結(jié)構(gòu)域（稱為S1‐S6），在S5 和S6 區(qū) 段 之 間 具 有 孔 結(jié) 構(gòu) 域［6］。TRPV 亞基含有3～5 個N‐末端錨蛋白重復(fù)序列［7］。TRPV1～3 作為熱感受器的作用以及TRPV4 作為機械感受器的作用具有重要的臨床意義：通過靶向涉及熱、化學(xué)和機械感覺的離子通道來減少對刺激的敏感性，進而減少慢性疼痛［8］。

1.2 TRPV1 功能與分布

瞬時受體電位陽離子通道亞家族V 成員1（TRPV1）也稱辣椒素受體或香草酸受體，是一種位于細胞膜上的非選擇性陽離子通道。作為一種多覺型傷害感受器，TRPV1 可以被熱刺激（> 43℃）、辣椒素（capsaicin）、酸刺激（pH < 5.9）和生物堿和內(nèi)源性脂質(zhì)配體激活等多種形式的刺激所激活［9］。TRPV1 在機體發(fā)生病理炎癥與炎性疼痛傳遞中起到至關(guān)重要的作用，在機體受到炎癥性疼痛和神經(jīng)源性疼痛或神經(jīng)介質(zhì)、內(nèi)源性介質(zhì)和炎性介質(zhì)刺激時，如緩激肽（BK：作用傷害性感受器的激活和痛覺致敏）、前列腺素E2（PGE 2）和神經(jīng)生長因子（NGF）等刺激下，TRPV1 均可直接或者間接被活化［10］。另外TRPV1 的活化可引起鈣離子內(nèi)流，激活細胞內(nèi)的一系列的信號，興奮神經(jīng)元，促進與炎癥反應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽的釋放，如降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和P 物質(zhì)（SP）等從而抑制機體內(nèi)神經(jīng)源性疼痛和炎癥性疼痛［11］。

TRPV1 主要分布于脊髓背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)和迷走神經(jīng)節(jié)的中、小神經(jīng)元上的感覺神經(jīng)細胞及神經(jīng)纖維上［12］。近年研究發(fā)現(xiàn)在平滑肌層，肌間神經(jīng)叢，黏膜下層和黏膜層帶有分支的外源感覺神經(jīng)對辣椒素敏感。辣椒素是TRPV1 的激動劑，能夠促使TRPV1 的表達，可以有目的性地通過調(diào)節(jié)TRPV1 受體對胃腸系統(tǒng)對內(nèi)源或者外源性的熱、機械等神經(jīng)性的刺激做出反應(yīng)，并能通過傷害器調(diào)節(jié)中樞對機體做出生理反應(yīng)性的調(diào)節(jié)，影響疼痛 的 傳 遞。 另 外Horie 等［13］在 研 究 中 還 發(fā) 現(xiàn)TRPV1 的表達不僅在胃黏膜層而且在黏膜下層的血管周圍和肌間神經(jīng)叢中也存在高表達，敲除大鼠胃部的TRPV1 后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維的分布量，在胃幽門洞部處增加。而幽門洞是人體胃潰瘍多發(fā)區(qū)域，因此作者認為辣椒素受體TRPV1 與胃潰瘍密切相關(guān)。

2 TRPV1 信號通路的中藥抗胃腸疾病

2.1 胃潰瘍

辣椒素（TRPV1 激動劑）作為辣椒的活性成分，近些年被報道，使用辣椒素與潰瘍的形成無關(guān)，恰恰相反的是發(fā)現(xiàn)，辣椒素激活TRPV1 受體后，可通過在胃腸中的表達來調(diào)節(jié)胃黏膜的血流量、胃酸分泌量以及胃腸動力等機制作用從而對胃腸黏膜起到防御機制的保護作用。根據(jù)一份報告顯示，服用胡椒的健康志愿者，可以抑制由非甾體類藥物（阿司匹林）引起的胃、十二指腸潰瘍的發(fā)生［14］。有研究表明［15］利用中藥組疏肝和胃方可以抑制胃食管反流模型大鼠的背根神經(jīng)節(jié)中TRPV1 受體的激活表達進而避免胃食管反流擴大為胃潰瘍。葛玉紅［16］采用中藥藥對健脾方四君子湯對脾虛證FD 內(nèi)臟高敏感性大鼠模型進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四君子湯能夠明顯地抑制NGF、PLCγ、TRPV1 陽性表達率進而減輕疼痛以達到治療目的。姜黃素因為具有抗炎、抗菌抑制腫瘤的作用而被廣泛研究，研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以阻斷辣椒素高敏性傳入神經(jīng)而釋放CGRP、P 物質(zhì)等相關(guān)神經(jīng)肽進而阻斷TRPV1 受體的激活表達，對非甾體類抗炎藥誘導(dǎo)的胃黏膜損傷具有胃保護作用［17］。TRPV1 受體被激活時可以起到保護胃黏膜、加強黏膜血流量的作用。這表明TRPV1 在調(diào)節(jié)消化性潰瘍疾病中起到了關(guān)鍵的作用，一項研究發(fā)現(xiàn)［18］在使用TRPV1 受體抑制劑后，發(fā)現(xiàn)無論是辣椒素還是胡荽葉提取到的乙醇提取物，無法增加對非甾體類藥、酸化乙醇、乙醇和乙酸誘導(dǎo)動物模型起到胃保護作用，而在不使用抑制劑情況下，則辣椒素或胡荽葉乙醇提取物能起到保護胃黏膜作用。

2.2 腸易激綜合征

內(nèi)臟痛閾減低和痛覺過敏是腸易激綜合征主要發(fā)病的生理機制。TRPV1 在胃腸道疾病的內(nèi)臟痛中起到重要作用，在炎癥性的胃腸炎等疾病中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟組織的TRPV1 受體表達上調(diào)，這提示著TRPV1 受體可能與IBS 的內(nèi)臟疼痛的具有關(guān)聯(lián)。陳曉敏等［19］對40 名IBS 患者和20 名正常組的直乙交界處取黏膜研究發(fā)現(xiàn)，較正常組，IBS 患者黏膜中的TRPV1 表達明顯增加，并且與腹痛程度相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在以給予TRPV1 阻斷劑的腸易激綜合征大鼠模型為陽性對照組時，中藥實驗組腸吉泰可以通過降低模型大鼠DRG、下丘腦和結(jié)腸等部位TRPV1mRNA 的表達，改善IBS 內(nèi)臟高敏感狀態(tài)，從而取得鎮(zhèn) 痛的療效［20］。黃適等［21］在采用0.25%辣椒素灌胃聯(lián)合兩星期的束縛建立IBS 模型中發(fā)現(xiàn)中藥組安腸湯能夠改善IBS 的高敏性腹痛和腹瀉癥狀，同時作者證明了其作用機制可能與安腸湯抑制TRPV1 和CGRP 的基因表達，進而降低內(nèi)臟高敏感性。方健松等［22］給予IBS 大鼠模型疏肝健脾方治療，發(fā)現(xiàn)可以抑制模型大鼠結(jié)腸組織中通過影響PKA 的表達進而能夠抑制IBS 大鼠TRPV1、CGRP的表達，從而改善內(nèi)臟高敏感性、腸道黏膜組織炎癥和腸道運動。上述研究證實了一些中藥成分可以通過調(diào)節(jié)TRPV1 信號通路可以達到治療IBS 的效果，也表明TRPV1 受體與IBS 的內(nèi)臟痛覺過敏的形成和傳遞有關(guān)。上述研究提供了一個臨床治療腸易激綜合征思路即通過尋找拮抗TRPV1 受體激動的中藥成分的藥物，或許可以改善IBS 帶來的胃腸道疼痛和功能紊亂等臨床表現(xiàn)。

2.3 胃腸道癌癥

有研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1 在胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的作用。付俊文等［23］采用免疫組化技術(shù)對26 個結(jié)腸癌組織、癌旁組織、正常組織檢測TRPV1 表達的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織及正常組織比較，腸癌組織中TRPV1 蛋白的表達顯著降低，并且通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，辣椒素能明顯抑制結(jié)腸癌細胞生長，誘導(dǎo)細胞凋亡。在王俊等［24］對慢性萎縮性胃炎胃黏膜癌前病變的研究中發(fā)現(xiàn)，CAG 癌前病變，程度較輕時以實證為主，TRPV1 表達較程度較重者有明顯區(qū)別且呈現(xiàn)增高狀態(tài)。 另外也有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過辣椒素處理可以抑制結(jié)腸直腸癌的生長并通過激活P53 誘導(dǎo)其凋亡，同時也在作用機理的研究中證實了TRPV1 能夠通過誘導(dǎo)細胞內(nèi)的Ca2+內(nèi)流進而調(diào)節(jié)細胞凋亡和p53 活化，并證明了抑制TRPV1 表達可以作為抑制結(jié)腸直腸癌發(fā)展的靶點［25］。在上述研究表明辣椒素作為TRPV1 的激動劑在胃腸道癌癥中可以激活TRPV1通路進而抑制結(jié)胃腸癌細胞的增殖、促進胃腸癌細胞的凋亡，抑制胃腸腫瘤的生長。雖然目前對于中藥基于TRPV1 信號通路在胃腸道癌癥的理論之間的相關(guān)性研究相對較少，但通過辣椒素（辛味藥）對TRPV1 激動進而影響胃腸道腫瘤的進程，又加之研究發(fā)現(xiàn)［26］報道調(diào)節(jié)影響TRPV1 信號通路可能是辛味（溫）中藥發(fā)揮藥效的潛在靶點之一。在傳統(tǒng)的中藥四氣五味的歸類中，熱性成分往往大多歸屬于辛味藥物的主要成分，于此基礎(chǔ)，推測像辣椒素一類的辛味中藥或許與TRPV1 受體的調(diào)控存在一定潛在的關(guān)聯(lián)性，并能夠憑借自身的特性有可能激活TRPV1 離子通道從而發(fā)揮藥效物質(zhì)潛在分子機制，為基于TRPV1 信號通路的中藥抗胃腸癌癥提供了研究思路，但需進一步的分析和驗證辛味（溫）中藥激活TRPV1 信號通路抗胃腸癌癥的相關(guān)性。

3 問題與展望

隨著對TRPV1 不斷深入地研究，發(fā)現(xiàn)TRPV1廣泛分布在胃腸道系統(tǒng)中，與胃腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展進程以及調(diào)節(jié)作用存在著密切關(guān)系。目前中藥調(diào)控TRPV1 在胃腸道疾病的作用的研究中取得了一定進展，但中藥植物中存在活性成分的不確定性以及針對調(diào)控TRPV1 的特性、結(jié)構(gòu)和功能在機體重具體生理作用、作用機制以及病理狀態(tài)下的調(diào)節(jié)動向尚未完全明確。綜上所述，探究中藥調(diào)控TRPV1 信號通路作為治療靶點在胃腸疾病中的治療作用具有臨床實際意義和發(fā)展前景，進一步對中藥植物的有效開發(fā)利用和篩選在胃腸道疾病中能夠調(diào)控TRPV1 的藥理活性成分，發(fā)現(xiàn)能夠阻斷胃腸疾病相關(guān)發(fā)病機制作用的中藥植物對于今后的胃腸道疾病的治療具有重大意義和臨床應(yīng)用價值。