基于數(shù)據(jù)挖掘的IgA 腎病中醫(yī)證候及用藥規(guī)律研究

陳虹彤，龔彩弟，熊 沖，鐘 建，王梓霞，陳 萍

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧530023）

IgA 腎?。↖gAN）是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，1968 年由Berger 和Hinglais 最先報(bào)道，又稱為Berger ?。?］。因其免疫病理可見IgA 為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)而得此病名。在我國約有20%～45.26%的原發(fā)性腎小球疾病被診斷為IgAN，是導(dǎo)致終末期腎病的主要病因［2］。中醫(yī)治療IgAN 在提高機(jī)體抗病能力，改善癥狀，減輕血尿、蛋白尿，改善腎功能等方面有優(yōu)勢［3］。本研究旨在通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析IgAN 的中醫(yī)證候及用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)臨床辨證論治IgAN 提供客觀理論依據(jù)及為臨床遣方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集

1.1.1 文獻(xiàn)來源 檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫，關(guān)于IgAN 中醫(yī)證候及中醫(yī)或中西醫(yī)治療的臨床研究文獻(xiàn)，檢索期限為2000 年1 月～2019 年9 月。使用EndNote X7 軟件管理所有檢索獲得的文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩取符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究文獻(xiàn)。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象需滿足IgAN診斷標(biāo)準(zhǔn)［4‐6］；（2）研究對象以年齡>18 歲為主；（3）有明確的IgAN 中醫(yī)證候分型名稱和方藥組成，且療效明確。

1.1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）關(guān)于繼發(fā)性IgAN 的文獻(xiàn)；（2）研究對象以年齡<18 歲為主的文獻(xiàn)；（3）無中醫(yī)證候分型且無完整方藥組成的文獻(xiàn)；（4）干預(yù)措施為中成藥等非中藥湯劑（中藥免煎顆粒除外）。（5）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、Meta 分析、理論探討、會(huì)議摘要、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、單味藥或個(gè)案類報(bào)道；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.4 對證候名稱進(jìn)行規(guī)范 根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》（第十版）［7］、《中醫(yī)癥候鑒別診斷學(xué)》（第二版）［8］規(guī)范納入的證候名稱，如瘀血內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)、瘀血阻滯，統(tǒng)稱為血瘀證。

1.1.5 對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范 參照《中藥學(xué)》（第十版）［9］、《中華人民共和國藥典》（2015 年版·一部）［10］規(guī)范文獻(xiàn)中涉及的中藥名稱。如萸肉、山萸肉規(guī)范為山茱萸，淮山、懷山藥規(guī)范為山藥；對炮制方法不一致、功效相似的中藥進(jìn)行規(guī)范，如生、熟附子規(guī)范為附子；炮制后藥性及功效均改變的，如生地黃、熟地黃等則分別錄入。

1.2 數(shù)據(jù)庫的建立

采用Microsoft Office Excel 2007 軟件對所有經(jīng)過規(guī)范的證候、中藥歸類錄入建立數(shù)據(jù)庫。采用1人重復(fù)錄入法，且所有數(shù)據(jù)最終由兩名研究者參考原文獨(dú)立核對并及時(shí)校正，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS Statistics 23.0 軟件對IgAN 的證候、中藥進(jìn)行頻數(shù)分析，篩選出常見證候及常用中藥。對常用中藥進(jìn)行因子分析、聚類分析，客觀分析核心中藥組合，挖掘出常用中藥間的配伍規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出2 283 篇相關(guān)文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共292 篇，納入文獻(xiàn)中包含研究對象12 832 人。

2.2 IgA 腎病的證候及中藥分布特征

2.2.1 證候分布特征 292 篇文獻(xiàn)中涉及證候28種，共696 頻次，其中虛證9 種（共353 頻次），實(shí)證13種（共287 頻次），虛實(shí)夾雜證6 種（共57 頻次）。其中，根據(jù)黃金分割法，發(fā)現(xiàn)虛證以氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證多見，共出現(xiàn)312頻次，占虛證的88.39%（>61.8%）；實(shí)證以血瘀證、濕熱證、風(fēng)熱上擾證多見，共出現(xiàn)228 頻次，占實(shí)證的79.44%（>61.8%）；虛實(shí)夾雜證以陰虛內(nèi)熱證、陰虛火旺證、氣虛血瘀證多見，共出現(xiàn)49 頻次，占虛實(shí)夾雜證的85.96%（>61.8%）。見表1。

表1 IgAN 常見中醫(yī)證候統(tǒng)計(jì)表Tab 1 Common TCM syndromes of IgAN

2.2.2 中藥分布特征 納入文獻(xiàn)中共使用479 張中藥處方，使用中藥共254 種，總頻次4 315 次。根據(jù)藥物出現(xiàn)頻次由大到小排列，以頻次≥40 次的中藥作為常用中藥共35 種，累積出現(xiàn)頻次2 672 次，占總頻次的64.85%（>61.8%），見表2。

表2 IgAN 常用中藥統(tǒng)計(jì)表Tab 2 Common Chinese medicines for IgAN treatment

2.2.3 中藥類別分析 根據(jù)《中藥學(xué)》（第十版）［9］對254 味中藥進(jìn)行歸類，發(fā)現(xiàn)所有中藥分屬于16 個(gè)類別，繪制中藥類別頻率分布餅狀圖，結(jié)果顯示，用于治療IgAN 的中藥類別以補(bǔ)虛藥、清熱藥、止血藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、收澀藥、解表藥為主，共3 959 頻次，占總頻次的91.75%；其中又以補(bǔ)虛藥使用最多，占33.30%。見圖1。

圖1 中藥類別頻率分布圖Fig 1 Frequency distribution diagram of Chinese medicine categories

2.3 常用中藥因子分析

對頻次≥40 次的前35 味中藥進(jìn)行因子分析，采用KMO 統(tǒng)計(jì)量和Bartlett 球形檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本組數(shù)據(jù)KMO 統(tǒng)計(jì)量為0.685，Bartlett 球形檢驗(yàn)顯著性（P<0.05），可進(jìn)行因子分析，見表3。最終提取出公因子11 個(gè)，利用相關(guān)系數(shù)矩陣，經(jīng)最大方差法正交旋轉(zhuǎn)，載荷系數(shù)絕對值>0.5 的所有因子的變量，運(yùn)用中醫(yī)理論進(jìn)行歸納分析，把11 個(gè)主因子所包含的變量歸為一組，見表4。

表3 KMO 檢驗(yàn)和Bartlett 球形檢驗(yàn)Tab 3 KMO and Bartlett’s test of sphericity

表4 常用中藥的公因子分布表Tab 4 Common factor distribution table of commonly used Chinese medicines

2.4 常見中藥聚類分析

對以上因子分析結(jié)果中的11 個(gè)公因子進(jìn)行系統(tǒng)聚類，得出聚類組合的樹狀圖，見圖2。根據(jù)樹狀圖，結(jié)合中醫(yī)理論，認(rèn)為聚六類比較符合臨床實(shí)際意義，即C1 組：白茅根、仙鶴草、三七、女貞子、旱蓮草，熟地；C2 組：當(dāng)歸、川芎、桃仁、甘草；C3 組：金櫻子、芡實(shí)、丹參；C4 組：山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮、白術(shù)；C5：蒲黃、小薊；C6 組：金銀花、連翹、黃芩、赤芍。

3 討論

IgAN 是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，約有30%～40%的患者會(huì)在10～20 年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎?。?1］。中醫(yī)學(xué)在治療IgAN 有其獨(dú)特的療效，但目前已開展的關(guān)于中醫(yī)藥治療IgAN 的研究相對缺乏系統(tǒng)性和規(guī)律性。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘分析總結(jié)了近20 年關(guān)于IgAN 的常見中醫(yī)證候及用藥規(guī)律。

本研究結(jié)果表明，IgAN 的證候規(guī)律以氣陰兩虛證最多見，其次為脾腎氣虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證，血瘀證、濕熱證、風(fēng)熱上擾證常兼夾出現(xiàn)。其中氣陰兩虛證為最常見證候與其中醫(yī)發(fā)病機(jī)理有關(guān)。IgAN 常由外感風(fēng)熱毒邪，上犯咽喉諸竅，通過足少陰腎經(jīng)，累及腎臟發(fā)為本??；風(fēng)熱之邪外襲，風(fēng)邪善行數(shù)變，熱邪易耗傷陰津；熱傷血絡(luò)，使血溢脈外，而血能載氣，故氣隨血失；氣陰耗傷，日久致氣陰兩虛。陳香美等［12］曾開展的一項(xiàng)關(guān)于IgAN 患者中醫(yī)證候的調(diào)查研究，結(jié)果表明氣陰兩虛證為常見證候，脾腎陽虛證少見；濕熱和血瘀證常兼夾其中。本研究總結(jié)近20 年發(fā)表的研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛證仍為IgAN 最常見的證候，脾腎氣虛次之，肝脾腎陰陽虧虛也不容忽視，兼夾標(biāo)證主要以血瘀、濕熱、外感風(fēng)熱等為主，本虛與標(biāo)實(shí)常相互為患，形成本虛標(biāo)實(shí)之證。

通過對中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)254 味中藥共涉及16 個(gè)類別，以補(bǔ)虛藥最常用，其次為清熱藥、止血藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、收澀藥、解表藥。使用頻次較高的藥味中黃芪、山藥、白術(shù)補(bǔ)肺脾之氣，女貞子、旱蓮草滋補(bǔ)肝腎之陰，山茱萸補(bǔ)益肝腎，均為補(bǔ)虛藥；茯苓為利水滲濕藥；白茅根、生地為清熱涼血藥。由此可見，臨床上常用補(bǔ)虛藥中又以滋補(bǔ)腎、脾、肝、肺四臟氣陰兩虛之候?yàn)橹?，與IgAN 以氣陰兩虛證為主的證候特點(diǎn)相符。以上常用中藥中黃芪的使用頻率最高，頻次為216 次，即納入文獻(xiàn)約74%使用了黃芪。研究表明黃芪對IgAN、腎病綜合征、糖尿病腎病等慢性腎臟病有明顯的療效，具有改善腎功能、血流動(dòng)力、抗過氧化、改善血小板功能等作用［13］。另有實(shí)驗(yàn)研究表明黃芪有效組分可不同程度抑制大鼠腎小球系膜細(xì)胞血小板源性生長因子‐BB 表達(dá)，從而改善腎小球系膜的增生性硬化，為證明黃芪在治療伴有系膜增生的腎小球疾病奠定基礎(chǔ)［14］。

通過對常用中藥進(jìn)行因子分析，提取出11 個(gè)公因子，再對公因子進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得到較有意義的6 類中藥配伍組合，以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，分析以上6 組中藥配伍組合：C1 組方中白茅根為涼血止血藥，茜草為化瘀止血藥，仙鶴草為收斂止血藥；說明臨床上治療IgAN 應(yīng)該注意予止血藥隨癥加減。女貞子、旱蓮草為補(bǔ)陰藥，構(gòu)成“二至丸”組方，具有補(bǔ)益肝腎，滋陰止血的功效；熟地為補(bǔ)血藥，亦能滋腎陰；臨床上可用于治療肝腎陰虛的病癥。C2 組方中川芎、桃仁均能活血化瘀，配伍當(dāng)歸補(bǔ)血活血，使祛瘀不傷正；甘草調(diào)和諸藥；全方配伍合用能補(bǔ)血活血化瘀，可用于IgAN 兼血瘀患者的配伍選方。C3組方中金櫻子、芡實(shí)均屬于固精縮尿藥，金櫻子、芡實(shí)配伍組成“水陸二仙丹”，出自《洪氏集驗(yàn)方》，用于治療腎虛而致的男子遺精、女子帶下諸癥；丹參活血化瘀；合用于治療IgAN 尿蛋白較多的患者。C4 組方中山藥補(bǔ)肺脾腎三臟，山茱萸補(bǔ)益肝腎，茯苓、澤瀉利水滲濕，牡丹皮清熱涼血活血；相似方為“六味地黃丸”，可用于IgAN 腎陰虛火旺證的治療。

《醫(yī)宗金鑒》刪補(bǔ)名醫(yī)方論二卷［15］中提到六味地黃丸能“壯水制火”在治療腎病方面有其獨(dú)特的療效；加用白術(shù)益氣健脾，能用于氣陰兩虛之候。C5 組方中蒲黃、小薊均屬于止血藥，有涼血、止血散瘀之效，可用于治療濕熱型尿血，相似方為《玉機(jī)微義》小薊飲子。C6 組方中金銀花、連翹、黃芩、赤芍均屬于清熱藥，金銀花與連翹合用能疏散風(fēng)熱、清熱解毒；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；赤芍清熱涼血；全方具有疏風(fēng)清熱之效，可用于IgAN 風(fēng)熱上擾證。

本研究在一定程度上客觀分析了IgAN 常見中醫(yī)證候及用藥規(guī)律，為臨床治療IgAN 提供一定的參考；但尚不能完全反映IgAN 中醫(yī)證候及用藥特點(diǎn)。數(shù)據(jù)挖掘?qū)?shù)據(jù)的要求較高，仍需進(jìn)行更多高質(zhì)量的臨床研究，為挖掘出更有意義的規(guī)律提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。