質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

王 焱，劉 英，李 芳，張國領(lǐng)

胃酸分泌異常及胃酸相關(guān)性疾病是一類臨床常見疾病，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）通過抑制胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP 酶，從而影響胃酸分泌。PPIs 具有特異性高、抑酸作用強(qiáng)、起效迅速、持續(xù)時間長、服用方便等特點(diǎn)，被廣泛用于胃酸分泌異常及胃酸相關(guān)性疾病的臨床治療。 從臨床應(yīng)用方面來看，PPIs 有長期使用的趨勢， 且長期服用者主要為60 歲以上的患者，占比 80%以上［1］。 長期應(yīng)用 PPIs 可能潛在骨質(zhì)疏松、骨折、感染、低鎂血癥、維生素B12 缺乏、急慢性腎臟損傷、心腦血管病變、胃黏膜病變、肝性腦病、癡呆、糖尿病等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師和藥師高度重視［2］。

1 PPI 的藥理作用機(jī)制和特點(diǎn)

胃壁細(xì)胞上的H+/K+-ATP 酶是一個重要的質(zhì)子泵，組胺、胃泌素或乙酰膽堿分別作用于胃壁細(xì)胞的受體，經(jīng)第二信使傳導(dǎo)引起H+/K+-ATP 酶活化，完成胃壁細(xì)胞H+/K+交換，介導(dǎo)胃酸分泌。 PPIs 是H+/K+-ATP 酶抑制劑，特異性地作用于胃黏膜壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞質(zhì)內(nèi)的管狀泡上，并轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，通過二硫鍵與質(zhì)子泵的巰基發(fā)生不可逆性的結(jié)合， 直接抑制胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶，使胃壁細(xì)胞內(nèi)的H+/K+不能交換和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而在終末環(huán)節(jié)上發(fā)揮抑制胃酸分泌作用。 研究發(fā)現(xiàn)，抑制H+/K+-ATP 酶的藥物必須具有3 個結(jié)構(gòu)部分：吡啶環(huán)、SO 和苯并咪唑環(huán)，目前臨床應(yīng)用的PPIs 大多為吡啶或苯并咪唑類衍生物，其通過對吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進(jìn)行不同的修飾而增強(qiáng)其抑制胃酸分泌的作用［3］。

2 PPIs 的適應(yīng)證和禁忌證

PPIs 臨床應(yīng)用的相關(guān)指南、指導(dǎo)原則、專家共識均已明確，PPIs 的適應(yīng)證包括消化性潰瘍、胃食管反流病、急性胃黏膜病變（包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等）、Zolling-Ellison 綜合征、非靜脈曲張性上消化道出血、與抗菌藥物等聯(lián)用根除幽門螺桿菌感染、非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷、醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷、慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛、功能性消化不良等。PPIs 過敏、嚴(yán)重腎功能不全及嬰幼兒禁用，肝腎功能不全、孕期及哺乳期婦女慎用［4-5］。

3 PPIs 的藥物相互作用

3.1 干擾反轉(zhuǎn)錄抗病毒藥物 PPIs 可與一些反轉(zhuǎn)錄抗病毒藥物如阿扎那韋、奈非那韋、沙奎那韋等發(fā)生相互作用，影響藥物的吸收，或使血藥濃度下降失去療效，或使血藥濃度升高導(dǎo)致其毒性增加。

3.2 生物利用度受胃pH 值影響的藥物 對于生物利用度會受胃pH 值影響的一些藥物如酮康唑、伊曲康唑、鐵鹽和地高辛等，可影響其吸收，使生物利用度和血藥濃度降低。

3.3 對肝臟代謝/細(xì)胞色素P450 途徑的影響 PPIs 主要在肝臟中通過CYP2C19 和CYP3A4 等代謝， 與其他通過這些藥酶代謝的藥物發(fā)生競爭抑制，可影響彼此療效，如阿莫西林、克拉霉素、華法令、地西泮等藥物。 氯吡格雷部分經(jīng)由CYP2C19 酶代謝為其活性代謝產(chǎn)物，PPIs 可降低氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度，進(jìn)而降低血小板抑制作用，增加心血管事件的發(fā)生率。

4 PPIs 的不良反應(yīng)

PPIs 的不良反應(yīng)臨床報(bào)道較多，涉及機(jī)體多個系統(tǒng)。 一般反應(yīng)包括頭痛、頭暈、腹瀉、惡心、胃腸道脹氣、腹痛、便秘、發(fā)熱、局部水腫、心動過速等，發(fā)生率在1% ~ 5%之間，老年人發(fā)生率略高，通常較為輕微，為自限性，一般不需處理。 嚴(yán)重不良反應(yīng)包括過敏性休克、全血細(xì)胞減少癥、血管炎、紅斑狼瘡、支氣管哮喘、骨骼肌疼痛、橫紋肌溶解、肝腎功能異常等，應(yīng)給予重視和觀察處理。 PPIs 長期應(yīng)用存在下列潛在的不良反應(yīng)， 其在老年患者中發(fā)生的可能性較年輕患者大，需認(rèn)真評估病情和遵循個體化治療原則，以盡量避免其風(fēng)險(xiǎn)。

4.1 骨質(zhì)疏松與骨折 陳嘉韻等［6］探討長期服用PPIs 對骨密度和骨代謝的影響，結(jié)果顯示，長期服用PPIs 可使骨鈣素含量升高，與骨質(zhì)疏松、骨折具有相關(guān)性。 趙麗偉等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用PPIs 可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨折等風(fēng)險(xiǎn)，這種現(xiàn)象在老年患者中更加明顯，而且這種相關(guān)性隨治療時間的延長而增加。 PPIs 導(dǎo)致相關(guān)骨代謝異常的機(jī)制可能有：抑制鈣離子從鈣鹽和蛋白結(jié)合鈣的釋放；抑制破骨細(xì)胞的空泡型質(zhì)子泵，干擾骨組織的吸收；減少難溶性鈣的吸收，骨密度降低。

4.2 感染

4.2.1 腸道感染 Macke 等［8］的研究評價 PPIs 的使用與消化道微生態(tài)及艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示，使用PPIs 的患者艱難梭菌感染率明顯高于沒有使用PPIs 的患者。 研究認(rèn)為，PPIs 引起腸道感染的機(jī)制可能為：正常情況下，胃酸和黏液是防御致病菌入侵的主要屏障，PPIs 通過抑酸作用使胃內(nèi)的pH 值升高，降低胃黏膜的保護(hù)屏障作用，導(dǎo)致機(jī)會致病菌乘機(jī)繁殖、移位，產(chǎn)生毒素，進(jìn)而引起腸道感染。

4.2.2 肺炎 張文宇等［9］的研究結(jié)果顯示，PPIs 的使用與肺炎發(fā)生密切相關(guān)， 包括社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎，長期使用PPIs 可增加肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 探討認(rèn)為，PPIs 導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)感染的機(jī)制可能包括：PPIs 抑制胃酸分泌，胃內(nèi)的pH值升高，上消化道內(nèi)細(xì)菌過度生長并移位入呼吸道；H+/K+-ATP 酶不僅存在于消化道胃壁細(xì)胞內(nèi)，也存在于呼吸道腺體細(xì)胞內(nèi)，PPIs 通過改變呼吸道內(nèi)腺體分泌液的pH 值， 促使呼吸道內(nèi)原位細(xì)菌過度生長；PPIs 通過抑制中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞活性，導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，從而增加呼吸系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 低鎂血癥 宋鐳等［10］的病例分析研究結(jié)果顯示，PPIs與低鎂血癥的發(fā)生具有相關(guān)性，PPIs 服用者的低鎂血癥發(fā)生率顯著高于未服用者，并且在不同日常使用劑量下均會增加低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。 關(guān)于PPIs 引起低鎂血癥的機(jī)制可能是：PPIs通過影響瞬時受體電位M6 和M7 通道的功能， 導(dǎo)致小腸中鎂的吸收障礙及機(jī)體總的鎂儲備進(jìn)行性減少甚至耗竭。

4.4 維生素B12 缺乏 宋鐳等［11］的研究探討PPIs 與血清鐵和維生素B12 的吸收關(guān)系，結(jié)果提示，長期服用PPIs（>2 年）的患者出現(xiàn)維生素B12 缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)比未服用PPIs 的患者顯著增高。 相關(guān)研究認(rèn)為，PPIs 引起維生素B12 缺乏的機(jī)制可能是：PPIs 降低胃內(nèi)酸度， 通過影響胃蛋白酶、R 蛋白活性，從而減少機(jī)體對食物中維生素B12 的吸收。

4.5 急慢性腎臟損傷 馮瑩等［12］的研究表明，PPIs 可導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎，增加急性腎損傷、慢性腎臟病、終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)，PPIs 使用時間與慢性腎臟不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，服用時間越長，風(fēng)險(xiǎn)越大。 PPIs 引起急慢性腎臟損傷的致病機(jī)制尚不清楚，朱丹琦等［13］的研究認(rèn)為，PPIs 相關(guān)急性腎損傷是一種由PPIs 或其代謝產(chǎn)物引起的異質(zhì)性免疫反應(yīng)，PPIs還可以通過誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生并形成循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎臟間質(zhì)。 PPIs 相關(guān)慢性腎臟損傷可能與以下幾個方面有關(guān)：部分由急性間質(zhì)性腎炎及急性腎損傷轉(zhuǎn)歸而來；腸道菌群成分和代謝；低鎂血癥；與其他藥物之間的作用。

4.6 心腦血管病變 金晶等［14］的研究結(jié)果提示，長期服用PPIs 可增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)；Dai 等［15］的研究結(jié)果證明，長期使用PPIs 增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。 關(guān)于PPIs 引起心腦血管病變的致病機(jī)制， 以上研究認(rèn)為可能包括以下幾方面：PPIs 可抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號和肌絲活性，從而抑制心肌收縮；與氯吡格雷聯(lián)用時，PPIs 作為CYP2C19 酶抑制劑，降低氯吡格雷的活性轉(zhuǎn)化和血小板抑制作用，從而增加心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

4.7 胃黏膜病變 劉政和等［16］的研究結(jié)果提示，長期使用PPIs 與胃黏膜病變?nèi)缥s性胃炎、胃息肉、胃內(nèi)分泌腫瘤、胃腺癌有一定相關(guān)性。 PPIs 引起胃黏膜病變的機(jī)制可能是：長期使用PPIs 抑制胃酸的分泌， 可導(dǎo)致具有促進(jìn)泌酸腺體增殖的胃泌素分泌細(xì)胞代償性增殖，從而引起血清胃泌素濃度出現(xiàn)反應(yīng)性升高，高濃度的胃泌素通過影響胃黏膜組織的生長、分裂及營養(yǎng)作用，與胃黏膜病變的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。

4.8 肝性腦病 Tsai 等［17］的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PPIs與肝硬化患者發(fā)生肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且風(fēng)險(xiǎn)隨用藥量增加而增加。 PPIs 引起肝性腦病的致病機(jī)制可能包括：長期使用PPIs 可能降低胃腸道酸性環(huán)境，削弱胃酸屏障作用，腸道微生態(tài)失調(diào)，從而導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長； 胃液酸度降低使維生素B12 減少， 低水平的維生素B12 可能是肝性腦病的預(yù)測因子。

4.9 癡呆 喻思思等［18］的回顧性分析研究探討PPIs 與癡呆或阿爾茨海默病的相關(guān)性，結(jié)果提示，長期服用PPIs 可能增加罹患癡呆或阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。明圓圓等［19］的進(jìn)一步研究認(rèn)為，PPIs 引發(fā)癡呆或阿爾茨海默病的致病機(jī)制可能包括：長期服用PPIs 引起維生素B12 缺乏，而維生素B12 缺乏與認(rèn)知能力下降有關(guān)；PPIs 能夠使腦β-淀粉樣蛋白水平增高，從而與腦β-淀粉樣斑塊的形成相關(guān)聯(lián)。

4.10 糖尿病 Yuan 等［20］的一項(xiàng)研究分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常使用PPIs 者患2 型糖尿病的可能性比不使用PPIs 者高24%，服用PPIs 達(dá)2 年可增加5%的風(fēng)險(xiǎn)， 而服用 PPIs>2 年以上可導(dǎo)致2 型糖尿病的發(fā)病增加26%的風(fēng)險(xiǎn)。 研究結(jié)果表明，經(jīng)常使用PPIs 與罹患2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)， 隨著使用PPIs 的時間增加，2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也會隨之增加。 研究認(rèn)為，PPIs 與2 型糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚不清楚，但越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群可能介導(dǎo)這種關(guān)聯(lián)。

綜上所述，PPIs 目前是治療胃酸分泌異常及胃酸相關(guān)性疾病臨床應(yīng)用最廣泛、療效最確切的藥物，但長期使用PPIs存在多種多樣的不良反應(yīng)和潛在安全風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師和藥師對此應(yīng)有充分認(rèn)識。 關(guān)于PPIs 安全用藥的研究，目前局限于回顧性隊(duì)列研究和病例對照研究， 而且PPIs 長期用藥的定義也不夠明確， 發(fā)生不良反應(yīng)和安全風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚，有的存在爭議，有待更多研究證實(shí)。 新一代PPIs 在不斷研發(fā)和推出，為了使PPIs 能安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理地應(yīng)用，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證、 用藥劑量和療程用藥，避免超說明書用藥。 臨床應(yīng)用PPIs 應(yīng)嚴(yán)格遵循相關(guān)指南、指導(dǎo)原則和專家共識， 對所有患者都應(yīng)評估用藥風(fēng)險(xiǎn)和獲益，對高?；颊邉t有必要定期進(jìn)行血糖、血清鎂鉀鈣、維生素B12水平以及肝腎功能等相關(guān)監(jiān)測。