中成藥制劑在助孕技術(shù)中的應(yīng)用

陳曉莉，楊冬梓

最新《全球及中國不孕不育醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)狀研究分析及發(fā)展趨勢預(yù)測報(bào)告(2019年)》顯示，我國不孕不育人數(shù)已超過4 000萬，不孕癥將成為繼腫瘤和心腦血管病之后的第三大疾病。在生育狀況并不樂觀的當(dāng)下，輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)給很多家庭帶來了希望。

近年來,輔助生育的各項(xiàng)技術(shù)操作獲得快速發(fā)展，在保證安全性的前提下，我們的最終目標(biāo)是提高妊娠成功率，其中體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryro transfer，IVF-ET)是一種有效手段,在全世界第一例試管嬰兒出生40多年來取得了不斷的進(jìn)步，妊娠率由最初的 10% 提高到現(xiàn)在的40%～50%,活產(chǎn)率也上升至 30% 以上。

盡管IVF-ET取得了一定發(fā)展，但仍有許多的問題有待探討。例如高齡患者卵巢功能下降，子宮內(nèi)膜容受性受限，胚胎質(zhì)量降低，控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)過程中對促性腺激素反應(yīng)低，從而導(dǎo)致IVF不良結(jié)局等問題是影響ART發(fā)展的眾多難題[1]。因此，如何提高患者的獲卵數(shù)量、卵子和胚胎質(zhì)量，改善妊娠結(jié)局是現(xiàn)在生殖醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)，也是生殖醫(yī)生面臨的難題[2]。另外，隨著輔助生殖助孕周期的增加，母體和孩子的安全性問題也值得關(guān)注，例如促排中出現(xiàn)的卵巢過度刺激綜合征、妊娠多胎、孕期并發(fā)癥，新生兒出生缺陷等風(fēng)險(xiǎn)[3]。

現(xiàn)代婦產(chǎn)科提出的“下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸” 和中醫(yī)理論提出的“腎-天癸-沖任-胞宮軸”都是女性生殖主軸，從中樞調(diào)節(jié)女性生殖激素。補(bǔ)腎中成藥的藥理作用從中樞到局部，調(diào)理生殖內(nèi)分泌激素功能，有助于妊娠安胎。近年來，研究發(fā)現(xiàn)在輔助生殖過程中使用中成藥,在協(xié)調(diào)和改善患者的整體生殖機(jī)能[4]，增加取卵數(shù)，改善受精率、優(yōu)胚率、種植率、臨床妊娠率等各個(gè)方面都顯示出一定優(yōu)勢[5-8]。

劉慧萍等[9]在Meta 分析中提出，中藥方劑結(jié)合 ART 周期同時(shí)應(yīng)用，在改善卵泡生長，改良卵子和胚胎質(zhì)量，COH中降低促性腺激素用量，改善內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚胎種植，提高臨床妊娠率以及降低流產(chǎn)率等方面有相應(yīng)的作用。但目前中醫(yī)藥的研究主要圍繞中藥方劑應(yīng)用于助孕人群，中成藥制劑的研究還很有限。本文擬從目前對中成藥制劑在ART領(lǐng)域應(yīng)用的以下幾個(gè)方面，作一綜述。

1 中成藥在女性不孕癥中的應(yīng)用

1.1 促進(jìn)中樞性腺功能，改善卵子數(shù)量和質(zhì)量

補(bǔ)腎中成藥結(jié)合超促排卵藥的應(yīng)用，促進(jìn)中樞性腺功能，改善卵子的數(shù)量及質(zhì)量。宋暉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，坤泰膠囊有利于多囊卵巢綜合征患者的卵泡發(fā)育生長，誘發(fā)排卵，同時(shí)改善卵子質(zhì)量。連方等[11]研究顯示，COH前預(yù)處理，從月經(jīng)第3天開始，用藥組連續(xù)3個(gè)周期口服坤泰膠囊+優(yōu)思明，患者h(yuǎn)CG日雌二醇水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚率均較對照組(口服安慰劑+優(yōu)思明)升高，提示坤泰膠囊應(yīng)用于COH，可能改善卵巢低反應(yīng)患者的促排卵結(jié)局。

基礎(chǔ)研究方面，張紹芬等[12]的研究提示，坤泰膠囊作用于大鼠，可使其卵巢體積增大，促進(jìn)卵泡生長，同時(shí)增加黃體數(shù)量。

1.2 改善子宮內(nèi)膜容受性

補(bǔ)腎中成藥改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎種植率；其中滋腎填精養(yǎng)血法使子宮精血充足，為胚胎提供了適宜的種植條件；而養(yǎng)氣活血法可改善子宮動脈的血液循環(huán)，使子宮的微循環(huán)得以改善，并補(bǔ)充了黃體的功能。陳曉莉等[13]的研究發(fā)現(xiàn)在IVF患者中，應(yīng)用滋腎育胎丸組hCG日內(nèi)膜厚度比對照組要厚，優(yōu)胚率無差異，臨床妊娠率比對照組升高，提示應(yīng)用滋腎育胎丸后可能有助于增加內(nèi)膜厚度，從而改善內(nèi)膜容受性，改善妊娠結(jié)局，原因可能是超排卵過程中高劑量激素影響了內(nèi)膜容受性，應(yīng)用滋腎育胎丸可能會改善超排卵導(dǎo)致的內(nèi)膜發(fā)育障礙。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸可輕度增加實(shí)驗(yàn)兔的子宮內(nèi)膜厚度，增加性腺和性器官的血液供應(yīng)，促進(jìn)卵泡和黃體發(fā)育[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸可增加促排卵小鼠模型的同源框基因家族成員之一HOXA10的表達(dá)，上調(diào)靶基因整合素(Intergin)α5β3，而同源框基因EMX2則下調(diào)，滋腎育胎丸可以通過上調(diào)HOXA10減輕促排卵引起的子宮內(nèi)膜早熟并改善子宮內(nèi)膜容受性[15]。

同時(shí)，我們課題組進(jìn)行的細(xì)胞生物學(xué)研究，觀察滋腎育胎丸對子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子變化特點(diǎn)，探討其作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， 滋腎育胎丸能夠影響Ishikawa細(xì)胞及Ishikawa/ESC共培養(yǎng)細(xì)胞中mRNA表達(dá)譜， 并通過影響與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)mRNA的表達(dá)，調(diào)控子宮內(nèi)膜的容受性。 滋腎育胎丸能夠影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌的雌孕激素、 IL-15及TGF-β1的水平， 調(diào)控子宮內(nèi)膜的容受性。

1.3 益腎健脾

中醫(yī)理論認(rèn)為腎為沖任之本，脾為氣血生化之源，中藥使腎精充足，從而提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率。王艷麗[16]研究發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸對提高排卵率及妊娠率，降低流產(chǎn)率療效確切。而且，人體黃體期口服滋腎育胎丸對IVF-ET患者胚胎種植率有顯著提高，有效地提高了IVF-ET的成功率[17]。

欒紅兵等[18]將400例患者隨機(jī)分為兩組，治療組在周期前加用中成藥預(yù)治療，針對不同證型分別予：① 瘀滯胞宮證：宮炎康顆粒；② 肝郁氣滯證：逍遙丸；③ 腎陽虛證：調(diào)經(jīng)促孕丸；④ 腎陰虛證：六味地黃丸。如果兼有兩種以上證候者需同時(shí)用藥，療程持續(xù)兩個(gè)月。結(jié)果提示：治療組患者移植日子宮內(nèi)膜厚度[(10.11±1.78) mm]和優(yōu)質(zhì)胚胎率[(70.96±17.84)%]較對照組[(9.67±1.92)mm，(66.05±16.74)%]明顯改善，從而提高IVF-ET成功率。

2 中成藥在男性不育癥中的應(yīng)用

在輔助生殖助孕夫婦中，由男方引起的不育占不孕癥40%左右[19-20]。男性的內(nèi)分泌代謝紊亂，可能是導(dǎo)致男性不育的主要原因[21-22]。近十年來，伴隨社會不斷進(jìn)步，不良的生活習(xí)慣、環(huán)境污染和精神壓力增大等均可能導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂，使男性精液質(zhì)量不達(dá)標(biāo)，男性不育癥發(fā)病率增加[23]。

許多研究在中成藥治療男性不育癥中，更著重關(guān)注分型論治。臨床研究中，張秉漢[24]發(fā)現(xiàn)，將60例男性不育癥患者隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組予復(fù)方玄駒膠囊治療，對照組予維生素 E治療。兩組治療持續(xù)12 周，治療后兩組患者的精液量、精子密度、活動精子百分率、正常形態(tài)精子率均升高，且治療組升高更為明顯。徐瑛瑛等[25]的研究中，將170例少弱精子癥患者隨機(jī)分為兩組，治療組予菟仙海蚣膠囊治療，對照組予五子衍宗丸治療。兩組治療持續(xù)3個(gè)月，治療組精子數(shù)量改善率為92.73% ，高于對照組精子數(shù)量改善率66.67%。李艷春[26]將 120 例男性不育癥患者隨機(jī)分為兩組，觀察組應(yīng)用麒麟丸，對照組應(yīng)用左卡尼汀口服溶液和枸櫞酸氯米芬片，兩組均用藥25天，然后停藥5天，治療后均改善了兩組患者精子密度、精子存活率、前向運(yùn)動精子比例及頂體酶活性，且觀察組改善程度尤為明顯。

中醫(yī)藥調(diào)節(jié)治療男性不育癥的研究除了臨床研究外，也重視基礎(chǔ)研究的探索，旨在提高辨證論治的方向性和精確性。王彬等[27]研究表明，在少弱精子癥大鼠的研究中，左歸丸的應(yīng)用有助于增加睪丸體積，改善精子質(zhì)量(活力、數(shù)量) 。

中醫(yī)觀點(diǎn)認(rèn)為，男性不育癥發(fā)病原因復(fù)雜，以腎虛為本，兼夾濕、熱、瘀、毒、郁，與肝、脾密切相關(guān)，治療方面以補(bǔ)腎生精為主。但目前中醫(yī)藥治療男性不育癥存在局限性，臨床病例對照研究較多，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，藥理機(jī)制研究和動物實(shí)驗(yàn)研究較少，為改進(jìn)這種局限性的現(xiàn)象，還需深入地將臨床研究和基礎(chǔ)研究相結(jié)合，探討發(fā)病機(jī)制，為臨床治療提供更有效的支持。

3 中成藥在輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

在輔助生殖助孕過程中，中成藥研究多見于臨床回顧性病例對照研究，樣本量較小，循證醫(yī)學(xué)級別較低，臨床上需設(shè)計(jì)嚴(yán)密的大樣本、多中心和前瞻性研究，深入研究中醫(yī)藥的作用機(jī)制，以期進(jìn)一步增強(qiáng)療效，縮短療程，探討中成藥對超促排卵周期的影響作用，以及對子宮內(nèi)膜、胚胎質(zhì)量的影響，為我們提供更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此我們課題組牽頭以下兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗(yàn)，研究結(jié)果如下：

2014年開始的補(bǔ)腎中成藥(滋腎育胎丸)在新鮮周期IVF-ET的隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗(yàn)(Chictr-TRC-14004494)，全國共19家中心參與。2016年3月完成入組，共入組2 265例，隨機(jī)入組分為滋腎育胎丸組和對照組，分析兩組的臨床妊娠率和活產(chǎn)率，研究顯示滋腎育胎丸能顯著提高高齡婦女、有流產(chǎn)史患者在IVF-ET中的臨床妊娠率及活產(chǎn)率[28]。

2016年開始的“補(bǔ)腎中成藥(滋腎育胎丸) 在輔助生殖凍融胚胎移植中的一項(xiàng)多中心、臨床隨機(jī)對照研究”(ChiCTR-INR-17010809)，通過 RCT 雙盲研究， 全國共11家中心參與， 共入組受試者 880 例， 評價(jià)滋腎育胎丸對行體外受精-凍融周期胚胎移植患者種植率及妊娠結(jié)局的影響。 臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：滋腎育胎丸能夠顯著提高有流產(chǎn)史患者凍融胚胎移植的臨床妊娠率；滋腎育胎丸能夠促進(jìn)受試者胚胎移植前子宮內(nèi)膜類型的改善；對反復(fù)移植失敗受試者(既往移植次數(shù)≥3)， 與安慰劑組相比， 滋腎育胎丸具有提高受試者臨床妊娠率的作用趨勢；對高齡受試者(年齡≥35 歲)，與安慰劑組相比，滋腎育胎丸具有提高受試者臨床妊娠率的作用趨勢。

兩項(xiàng)RCT研究，對于所有受試者，試驗(yàn)組不良事件、不良反應(yīng)以及嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相比， 均無顯著性差異。說明滋腎育胎丸應(yīng)用于ART安全性好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

4 結(jié)語

隨著中成藥在助孕領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，以及中成藥機(jī)制研究不斷深入，中成藥使用日益引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。中成藥是祖國醫(yī)學(xué)的精髓，以中草藥為原料，經(jīng)現(xiàn)代制藥技術(shù)研制，形成不同劑型的中藥品種，藥物的方劑是中國歷代中醫(yī)藥學(xué)家經(jīng)過數(shù)百年嘗試改造和總結(jié)的精華。伴隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展、制藥技術(shù)工藝的精準(zhǔn)化，中成藥劑型及種類也不斷增加，其在預(yù)防和治療中的重要地位日趨顯現(xiàn)，從而使中成藥在臨床應(yīng)用范圍更加廣泛。

但據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，中成藥在各級醫(yī)院的應(yīng)用可能占總體中藥使用量的 70%～80%，且其中大部分為西醫(yī)師開具，因此如何合理使用中成藥的問題必須引起高度關(guān)注。

由于中成藥在輔助生殖領(lǐng)域中的應(yīng)用價(jià)值，輔助生殖助孕的醫(yī)生均廣泛使用，更需要合理使用中成藥，才能有效提高藥物的臨床療效和保證患者的用藥安全。因此，用藥中應(yīng)遵循中醫(yī)辨證論治原則，嚴(yán)格按照藥品說明書，禁止超劑量、超療程、超適應(yīng)證用藥，同時(shí)應(yīng)根據(jù)助孕患者的病理生理特點(diǎn)用藥。此外，我們應(yīng)進(jìn)一步設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究，觀察中成藥的臨床療效，為臨床醫(yī)生提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，充分發(fā)揮中成藥在ART中的優(yōu)勢，改善不孕不育人群的妊娠結(jié)局。