新輔助化療應(yīng)用于晚期卵巢癌治療的研究進(jìn)展

孫朋星,洛若愚,譚愛麗

卵巢癌作為女性生殖系統(tǒng)中死亡率居首位的惡性腫瘤[1]，2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率位列全球女性癌癥發(fā)病率第八位，2020年全球新發(fā)病例約31萬，死亡約21萬[2]。因卵巢癌早期缺乏特異性表現(xiàn)及有效的篩查辦法，部分患者因體檢發(fā)現(xiàn)附件包塊就診，而多數(shù)患者就診時已是晚期，合并腹水等癥狀。晚期卵巢癌患者預(yù)后差，5年生存率不足30%[3]，其中上皮性癌占卵巢惡性腫瘤的90%[4]。晚期卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式為以R0切除為目標(biāo)的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，輔助鉑類為基礎(chǔ)的化療。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)是指經(jīng)評估無法達(dá)到滿意減瘤效果或無法耐受重大手術(shù)的患者先行化療后再行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[5]，兩種治療模式的目標(biāo)均是盡可能達(dá)到滿意的減瘤效果，即殘余腫瘤直徑≤1 cm,或無肉眼可見腫瘤殘留，R0。研究證明腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余腫瘤直徑是影響晚期上皮性卵巢癌(advanced epithelial ovarian cancer，AEOC)患者預(yù)后最重要的因素[6]。Wallace等[7]發(fā)現(xiàn)R0患者生存期最長，即使無法獲得R0，盡可能減少殘余腫瘤有助于改善總生存期(overall survival，OS)。但晚期卵巢癌患者診斷時常因盆腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，一般狀況差，并發(fā)癥多及患者拒絕臟器切除等原因，僅30%～60%的AEOC患者接受滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[8]。多項研究已經(jīng)證實NACT可提高滿意減瘤率[9-10]。更多證據(jù)表明NACT帶來了更高的生活質(zhì)量和更低的術(shù)后不良事件發(fā)生率[9,11-12]。但NACT在臨床的應(yīng)用仍存在爭議，本文將NACT應(yīng)用于AEOC患者的治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 新輔助化療在晚期上皮性卵巢癌治療中的利與弊

Vergote等[13]在2010年發(fā)表了一項關(guān)于晚期卵巢癌的NACT-間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(interval debulking surgery，IDS)與初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(primary debulking surgery,PDS)預(yù)后的前瞻性多中心隨機對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NACT與PDS相比能明顯提高滿意減瘤率，NACT縮小手術(shù)范圍，減少臟器切除，提高術(shù)后生活質(zhì)量。且發(fā)現(xiàn)PDS組的手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后死亡率明顯高于NACT組。但二者疾病無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS) 及OS無顯著差異。分析4項權(quán)威的隨機對照試驗研究[11-15]，包括1 607例III-Ⅳ期EOC患者，發(fā)現(xiàn)NACT-IDS組滿意減瘤率高于PDS組，兩組生存結(jié)局相當(dāng)[9]。NACT腹腔器官切除及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低，與更低的感染、胃腸道瘺等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)，術(shù)后28天內(nèi)死亡率更低。在隨訪中發(fā)現(xiàn)NACT患者治療后獲得更高的生活質(zhì)量。納入17項研究的薈萃分析顯示接受PDS治療的患者有更高的死亡率[16]。接受NACT治療后再接受IDS的患者手術(shù)時間短，術(shù)中失血量少，住院時間更短。NACT與滿意減瘤率顯著增加相關(guān)。然而與PDS組相比，NACT組沒有顯著的生存獲益。

文章報道NACT可能增加鉑耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險[17]。NACT誘導(dǎo)鉑耐藥發(fā)生機制有以下幾種猜想。NACT后的殘留癌細(xì)胞在減瘤術(shù)中容易被忽視，成為鉑耐藥復(fù)發(fā)的來源。Lim等[18]在NACT后腫瘤壞死形成的瘢痕組織中發(fā)現(xiàn)了存活的腫瘤細(xì)胞，并證明了殘留的癌細(xì)胞具有化學(xué)耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)接受PDS和NACT-IDS治療的患者之間存在不同復(fù)發(fā)模式[19]，接受NACT治療的患者常在原發(fā)病灶復(fù)發(fā)，而接受PDS的患者更易在新部位復(fù)發(fā)。NACT增強了癌細(xì)胞的干細(xì)胞性，導(dǎo)致鉑耐藥。Kaipio等[20]發(fā)現(xiàn)與NACT之前的腫瘤樣本相比，NACT后的腫瘤樣本中ALDH1A1的表達(dá)水平顯著升高，它是識別卵巢腫瘤干細(xì)胞最常用的生物標(biāo)志物之一[21]。NACT可能誘導(dǎo)耐鉑基因突變。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在EOC中檢測到高頻率TP53突變，TP53 K351N突變僅在NACT治療后的晚期卵巢癌組織中觀察到，而在任何接受PDS的患者中都沒有[22]。目前關(guān)于NACT的研究主要聚焦于NACT與PDS預(yù)后的比較，僅有少量回顧性研究關(guān)注NACT與鉑耐藥的問題，因此缺乏更有說服力的前瞻性研究證明NACT與鉑耐藥之間的關(guān)系。

2 晚期上皮性卵巢癌NACT-IDS的評估與適應(yīng)證

盡管國內(nèi)外指南已對NACT做出了明確推薦，但臨床工作中存在許多未解決的問題，如NACT指征不明確，接受多少周期NACT后行IDS能取得最佳預(yù)后，NACT療程數(shù)是否計算在總療程中等問題均未明確回答，這也造成了臨床NACT使用的不規(guī)范。盡管術(shù)前影像檢查和腹腔鏡技術(shù)不斷發(fā)展，但為了降低術(shù)后死亡率和復(fù)發(fā)率，最大限度改善患者預(yù)后，識別潛在可切凈病灶的患者仍具有挑戰(zhàn)性。

2.1 新輔助化療患者由誰評估

Chorus等[11]研究中規(guī)定參與試驗的醫(yī)院具有完備的卵巢癌治療多學(xué)科團隊，由婦科腫瘤?？漆t(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、病理科醫(yī)師和影像學(xué)醫(yī)師等組成。另外國內(nèi)外指南及專家共識也建議AEOC患者應(yīng)由專業(yè)的婦瘤專家評估并制定治療方案[5,23]。研究發(fā)現(xiàn)由婦瘤?？漆t(yī)生診治的卵巢癌患者能夠得到更恰當(dāng)?shù)姆制诤椭委熂案训念A(yù)后[24]。因此所有擬診為AEOC患者應(yīng)由婦瘤科專家進(jìn)行評估并制定治療方案，嚴(yán)格把握NACT指征。

2.2 如何評估

在AEOC治療中，手術(shù)目的包括明確卵巢癌診斷、確定分期及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并期望達(dá)到最佳減瘤效果，因此術(shù)前準(zhǔn)確評估極為重要。在采取任何初始治療前，首先需采取準(zhǔn)確、快速且創(chuàng)傷小的方法明確原發(fā)腫瘤病理類型[5]。當(dāng)患者無法耐受探查術(shù)時，腹水細(xì)胞沉淀包埋聯(lián)合免疫組化判定細(xì)胞病理類型可作為組織學(xué)活檢的替代手段[5,23]。腹水細(xì)胞學(xué)陽性而CA125/CEA≤25時，需排除消化道腫瘤轉(zhuǎn)移至卵巢及盆腹腔。Kehoe等[11]的研究納入了缺乏細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證據(jù)而僅由影像學(xué)診斷的患者，為了排除胃腸道癌癥，采用腫瘤標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)，即CA125/CEA比值>25。

評估患者基本體能狀況是否可耐受手術(shù)也極為重要。AEOC患者腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，常累及盆腹腔內(nèi)多個器官，呈現(xiàn)惡病質(zhì)狀態(tài)，體能狀態(tài)差?；颊邍中g(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險與高齡、體質(zhì)虛弱、低白蛋白血癥、營養(yǎng)狀況不良、慢性疾病合并癥和靜脈血栓栓塞等關(guān)系密切[23]。臨床醫(yī)生主觀評估患者體能狀態(tài)存在較大偏倚，而影響治療決策的選擇。2016年SGO臨床指南推薦臨床醫(yī)生應(yīng)客觀嚴(yán)格按照美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)體能狀況評分標(biāo)準(zhǔn)和美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀況評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，而不應(yīng)主觀憑借臨床經(jīng)驗判定患者是否能耐受手術(shù)[23]。

決策治療方案關(guān)鍵因素在于手術(shù)能否達(dá)到肉眼可見病灶完全切凈，評估內(nèi)容應(yīng)包括完整的病史詢問、婦科檢查、血清腫瘤標(biāo)志物、下腹及盆腔影像學(xué)檢查、組織穿刺活檢、開腹或腹腔鏡探查等。臨床實踐中常應(yīng)用盆腹腔增強CT進(jìn)行影像學(xué)評估。與增強CT相比，正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET-CT)及盆腹腔MRI各有優(yōu)勢。PET-CT在檢測累及膈下及小腸漿膜面的病灶價值更高[25]，MRI在判斷腹膜受累方面準(zhǔn)確性更高[26]。目前臨床普遍認(rèn)可增強CT在AEOC決策評估中的應(yīng)用價值，而PET-CT和MRI的指導(dǎo)價值尚需進(jìn)一步臨床驗證。

對于能否實現(xiàn)滿意腫瘤減滅術(shù)，目前臨床上對卵巢癌進(jìn)行術(shù)前評估有兩種標(biāo)準(zhǔn)，即CT評分標(biāo)準(zhǔn)及腹腔鏡評分標(biāo)準(zhǔn)。

2014年Suidan等[27]通過一項前瞻性、非隨機、多中心的試驗確定了9個與腫瘤能否切凈密切相關(guān)的因素，包括3項臨床因素及6項CT影像學(xué)特征，并基于此構(gòu)建了預(yù)測AEOC患者不滿意腫瘤減滅術(shù)的多因素評分模型。后來Suidan等[28]進(jìn)一步完善了多因素評分模型，當(dāng)患者評分分別為0～2分、3～5分、6～8分≥9分時預(yù)測病灶殘留的準(zhǔn)確性為45%、68%、87%、96%，模型總準(zhǔn)確性為72%。根據(jù)CT評分標(biāo)準(zhǔn)，評分≥3分者接受NACT+IDS。

1998年Vergote等[29]首次報道了腹腔鏡探查在AEOC術(shù)前評估的價值。隨后Fagotti等[30]在前人基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索，在腹腔鏡下探查盆腹腔內(nèi)病灶轉(zhuǎn)移情況，并對是否能達(dá)到滿意PDS進(jìn)行評估，結(jié)果證明腹腔鏡探查術(shù)在預(yù)測腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果方面具有重要意義，在AEOC的治療決策方面有廣闊應(yīng)用前景。以上述研究成果為基礎(chǔ)，2006年Fagotti等[31]建立了預(yù)測滿意腫瘤減滅術(shù)的Fagotti評分系統(tǒng)。評分參數(shù)包括腹膜轉(zhuǎn)移、橫膈轉(zhuǎn)移、腸系膜轉(zhuǎn)移、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移、腸浸潤、胃浸潤、肝浸潤等，每項記2分，總分?jǐn)?shù)為腹腔鏡預(yù)測指數(shù)值(PIV)。研究發(fā)現(xiàn)基于Fagotti評分系統(tǒng)可預(yù)測AEOC患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的最佳時機。PIV≥8分，預(yù)測不滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的特異性為100%，陽性預(yù)測值為100%，陰性預(yù)測值為70%，因此PIV≥8分者接受NACT。2013年研究證實了腹腔鏡評分系統(tǒng)用于評估AEOC患者PDS的滿意度具有較好的可重復(fù)性[32]。此后腹腔鏡評分系統(tǒng)被應(yīng)用于AEOC初始治療前的評估，指導(dǎo)臨床治療決策。腹腔鏡預(yù)測模型本質(zhì)上是依據(jù)卵巢癌病灶播散程度構(gòu)建的評分系統(tǒng)，但婦瘤手術(shù)團隊的技術(shù)水平，外科醫(yī)生及麻醉醫(yī)生的支持、患者本身體能狀況及對手術(shù)的耐受力等均影響結(jié)局，另一方面因腹腔鏡探查僅為肉眼觀察，而缺乏觸感，因此對于腹膜后淋巴結(jié)等的探查存在盲區(qū)，這也會影響Fagotti評分系統(tǒng)預(yù)測的準(zhǔn)確度。

3 新輔助化療方案

指南建議任何用于II-IV期的化療方案都可用于NACT[5]。紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物間隔3周給藥是AEOC一線化療方案。對于鉑類耐藥者，第三代奧沙利鉑在臨床上也得到應(yīng)用[33]。NACT采用貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案可改善晚期患者的PFS[34]，但貝伐珠單抗影響術(shù)后切口愈合，因此建議需停藥至少6周才能行IDS。JGOG-3016研究[35]結(jié)果顯示，劑量密集型紫杉醇周療聯(lián)合卡鉑3周療法對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑3周療法顯著延長卵巢癌患者PFS和OS，但MITO7[36]和GOG-0262[37]并未證實這一觀點。ICON8研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇單一周療及紫杉醇-卡鉑聯(lián)合周療都未能取得優(yōu)于3周化療的生存獲益[38]。

2021年NCCN指南推薦NACT療程為3～4周期[5]，基于參考的研究中NACT都是3～4周期，如疾病穩(wěn)定可行IDS，對化療耐受良好并有反應(yīng)征象者可繼續(xù)化療到6周期再行IDS，疾病進(jìn)展者不宜行IDS。Bogani等[39]研究證實接受≥4周期NACT的患者，OS呈下降趨勢。多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)接受≤4周期NACT的AEOC患者預(yù)后優(yōu)于接受5周期以上NACT的患者[40]。

4 結(jié)語

NACT在AEOC患者治療中的優(yōu)勢在于縮小腫瘤體積，降低手術(shù)難度，在保證相似預(yù)后的基礎(chǔ)上提高滿意減瘤率，減少圍手術(shù)期并發(fā)癥及死亡率，但NACT并未明顯改善生存受益，且回顧性研究發(fā)現(xiàn)NACT可能導(dǎo)致鉑類耐藥的發(fā)生。臨床上NACT的應(yīng)用存在較大的隨意性甚至是濫用，不僅增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，甚至可能延誤適宜的治療時機，為后續(xù)治療及疾病預(yù)后帶來不可估量的損失。臨床醫(yī)生在工作中應(yīng)遵循診治規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)，把握適宜NACT的EOC患者的篩選標(biāo)準(zhǔn)。盡管NACT仍有較多難題尚未解決，但不可否認(rèn)的是NACT在AEOC患者中有廣闊的前景等待發(fā)掘，同時期待大規(guī)模前瞻性研究為NACT的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。