姜黃素在卵巢癌治療中的作用機制研究進展

王治，洪莉，李素廷

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，也是死亡率最高的婦科惡性腫瘤[1]。因為早期無特異性臨床癥狀、缺乏高效的檢測手段且疾病進展迅速，70%卵巢癌發(fā)現(xiàn)時已經進展為晚期。惡劣的生物學行為和癌細胞的高速生長導致手術治療難以切除徹底，尋找有效的治療藥物成為亟待解決的問題。姜黃素是從姜科或青蒿科植物中提取出來的植物多酚，已被證實可通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，在腫瘤的預防和治療方面有著良好的應用前景。本文就姜黃素在卵巢癌治療中的作用機制方面的研究進展進行綜述，以期為后續(xù)研究及應用提供參考。

1 姜黃素的生物特性

姜黃素是從石菖蒲、莪術、郁金、姜黃等姜科或青蒿科植物根莖中提取出來的一種植物酚性色素，分子式為C21H20O6，相對分子量為367.87，可溶于冰醋酸、乙醇、堿、丙酮、氯仿等溶劑，不溶于水。姜黃素含兩個鄰甲基化酚和一個β-二酮功能基團，這種結構與其生物學活性高度相關。大量研究已經證實，姜黃素具有抗炎、抗凝、抗動脈粥樣硬化、促進創(chuàng)口愈合等多種生物學活性。此外，姜黃素還被證明具有廣譜抗癌活性，已被證明在體內可對卵巢癌、淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、白血病、胃癌、神經瘤等產生抑制作用[2]。姜黃素可通過促進細胞凋亡、抑制細胞增殖、血管生成、侵襲轉移、逆轉化療耐藥等多種機制起到抗腫瘤效應，且毒性低，不良反應少,被美國國立卵巢研究所列為第三代抗癌化學預防藥物。

2 姜黃素抗卵巢癌的作用機制

2.1 促進癌細胞凋亡、抑制增殖

無限的細胞增殖特性和抗死亡能力是腫瘤細胞的特征，姜黃素發(fā)揮抗卵巢癌作用的機制之一是呈時間和濃度梯度依賴性的抑制卵巢癌細胞增殖、誘導卵巢癌細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，80 μmol/L姜黃素在24 h對卵巢癌細胞增殖抑制率高達(69.31±4.97)%，50 μmol/L姜黃素在48 h對卵巢癌細胞系SKOV3抑制率為(68.55±5.67)%[3-4]。Bcl2蛋白作為重要的凋亡抑制基因，其高表達會和Cyto-C和caspase形成聚集體，阻止Cyto-C的釋放以及抑制caspase家族蛋白的活化和級聯(lián)反應，同時可通過與促凋亡蛋白Bax結合抑制Bax活性，從而發(fā)揮抗凋亡特性。研究顯示，姜黃素在卵巢癌中可通過上調Caspase-3、Bax，下調Bcl2增強腫瘤細胞的凋亡。p53基因是與細胞周期抑制、凋亡以及老化密切相關的因子。潘巍等[5]研究表明，姜黃素通過AMPK抑制CaOV3卵巢癌細胞增殖、誘導細胞凋亡，而這種作用可能是通過p53介導的，AMPK能促進p53磷酸化(Ser15)，上調p53蛋白及其下游p21和p27的表達[6]。另有研究表明，姜黃素可抑制卵巢癌細胞內抗凋亡基因Survivin的表達，從而促進細胞凋亡[7]。

NF-kB是一種蛋白復合物，可誘導腫瘤細胞抗凋亡及促進增殖，上調腫瘤發(fā)生相關細胞因子的表達，并且可以直接作用于細胞周期。李帆等[8-9]研究表明，姜黃素能從mRNA和蛋白水平下調NF-kB蛋白的表達以及磷酸化，從而抑制腫瘤細胞增殖，阻滯卵巢癌細胞株3AO進入S期。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一種具有酪氨酸蛋白激酶活性的原癌基因產物，可啟動細胞生長周期，促進DNA合成及細胞生長和增殖，EGFR在卵巢癌組織中高表達與病理分級和臨床分期密切相關[10]，楊海霞[11]的研究證實，姜黃素能夠有效抑制EGFR的表達，促進細胞的凋亡。

2.2 抑制血管生成

卵巢癌細胞的生長必須依賴持續(xù)而廣泛的血管生成，這是腫瘤組織獲得氧氣和營養(yǎng)物質以及發(fā)生轉移的重要因素。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)介導的信號轉導可促進血管內皮細胞增殖、遷移，在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展及轉移中起到重要作用。楊鷹[12]的研究成果表明，姜黃素對體外培養(yǎng)的卵巢癌血管內皮細胞的增殖活性產生劑量依賴性的影響，抑制血管內皮細胞的DNA復制和有絲分裂過程，使卵巢癌血管內皮細胞阻滯于G2/M期。作為一種AP-1結合抑制劑，姜黃素可能是通過磷酸化ERK途徑抑制腫瘤細胞中VEGF表達來抑制血管生成的，但是其在卵巢癌細胞中對VEGF信號通路的具體作用仍需進一步驗證。同時，Liu等[13]在卵巢癌細胞研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制NF-kB的活化起到抗血管生成的作用。

2.3 抑制侵襲轉移

由于卵巢位于盆腔深處，不易捫及，卵巢癌被發(fā)現(xiàn)時腫瘤細胞常已經發(fā)生轉移，卵巢癌腹腔種植是其預后不良的主要因素。細胞侵襲與轉移是一個極其復雜的病理生理過程，不僅涉及腫瘤細胞之間、腫瘤細胞與宿主細胞之間的相互作用，還涉及許多生物活性分子之間復雜的相互調控機制。血管細胞黏附分子(VCAM-1)、細胞間黏附分子(ICAM-1)等在癌細胞轉移過程中發(fā)揮了重要的作用。研究表明，VCAM-1、ICAM-1等分子是姜黃素發(fā)揮抗卵巢癌轉移的作用靶點之一。MMP家族蛋白在卵巢癌侵襲轉移過程中具有重要的作用，是降解細胞外基質最重要的一組蛋白酶。在HEP2癌細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過降低MMP-2的表達與活化來抑制腫瘤細胞的侵襲與轉移[14]。

2.4 化療增敏

卵巢癌細胞對化療藥物產生耐藥性是影響其療效的主要原因之一，增強化療藥物敏感性及逆轉化療耐藥是目前腫瘤治療的重要研究方向，也是藥物開發(fā)的難點及熱點。目前已開發(fā)的耐藥逆轉藥物如維拉帕米、三苯氧胺等具有較大毒副作用[15]，姜黃素因其低毒和抗腫瘤活性成為化療增敏研究的熱點。羅麗萍等[16]研究發(fā)現(xiàn)在COC1/DDP細胞中,姜黃素具有明顯的化療增敏作用和降低卵巢癌耐藥細胞系耐藥作用，也就是說同時具有抗癌和逆轉腫瘤細胞鉑耐藥的雙重作用。P-gp也稱為P糖蛋白，是一種藥物外排轉運蛋白，介導多種藥物的泵出，P-gp可以由蛋白激酶C(PKC)磷酸化發(fā)揮功能，其中α同工酶(PKC-α)與多藥耐藥(MDR)關系最為密切。研究顯示，姜黃素與紫杉醇聯(lián)合作用于卵巢癌耐藥株A2780/Taxol細胞之后，較單藥組能明顯抑制細胞生長[17]，同時能夠檢測到姜黃素導致的MDR1/P-gp、PKC-α蛋白表達水平的明顯降低。

2.5 非編碼RNA作用

2.5.1 miRNA介導的抗腫瘤及逆轉耐藥作用 內源性miRNA是長度約為22個核苷酸的非編碼RNA，在轉錄后調控中起到重要作用，通過與3′UTR互補結合來抑制mRNA的翻譯。目前，成千上萬的miRNA已被證明在腫瘤中導致了原癌基因或抑癌基因的異常表達，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[18]。體外實驗證明，miR-214通過調節(jié)PTEN/Akt信號傳導途徑影響卵巢癌細胞順鉑耐藥性，而姜黃素可降低miR-214的表達水平，進而導致OVCAR-3和SKOV3細胞的順鉑耐藥性降低[19]。此外，姜黃素還起到上調miR-9表達的作用，過表達的miR-9可顯著抑制SKOV-3細胞的增殖并誘導凋亡，這種作用可能是通過下調p-Akt和p-FOXO1表達水平實現(xiàn)的[20]。

2.5.2 lncRNA所介導的抗腫瘤作用 LncRNA是轉錄的副產物，通常由>200個堿基組成，lncRNA能調節(jié)多種基因表達水平，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要的作用。MEG3(母系表達基因3)長度為1.6kb，定位于人染色體14q32.3，已被證明是具有潛在腫瘤抑制功能的長鏈非編碼RNA(lncRNA)。姜黃素可導致MEG3啟動子區(qū)域的去甲基化，通過上調MEG3的表達抑制OVCAR-3細胞的增殖和生長并誘導了細胞凋亡[19]。

3 總結和展望

作為一種傳統(tǒng)中藥提取物，姜黃素通過多種復雜的機制起到抗癌和化療增敏的作用，其來源廣泛、價格低廉，相較于傳統(tǒng)化療藥物和化療增敏劑具有更高的安全性，可廣泛用作抗腫瘤預防藥物。本文從各個方面總結了姜黃素在卵巢癌中的研究進展及作用機制，這些作用機制是互相影響、互相調控的。目前研究大部分聚焦于卵巢癌增殖和凋亡，對血管生成、侵襲轉移以及非編碼RNA等方面的探討甚少。此外，仍有文獻報道了姜黃素的不良反應，例如胃腸道反應、接觸性皮炎以及肝膽中毒[21]。開發(fā)新的姜黃素衍生物或者是新型姜黃素納米制劑，對提高姜黃素生物利用度、增強抗癌效果，可能具有積極的意義。