棕色脂肪組織在多囊卵巢綜合征中的研究進(jìn)展

鄭雅靜，代芳芳，楊冬詠，劉詩意，袁夢(mèng)琴，程艷香

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是絕經(jīng)前婦女最常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病之一，其病因復(fù)雜，目前尚無有效的預(yù)防和治療手段[1]。PCOS臨床癥狀多樣，以高雄激素血癥(hyperandrogenemia，HA)、多囊樣卵巢為主要特點(diǎn)，表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、不孕、肥胖等，同時(shí)伴有嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,如糖尿病、心血管疾病等，嚴(yán)重危害女性健康。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌異常和代謝功能障礙是PCOS發(fā)生的關(guān)鍵因素[2-3]。

近年發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)脂肪組織的分布及功能紊亂與PCOS患者的代謝障礙存在密切關(guān)系[4]，棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)通過調(diào)節(jié)糖脂代謝來影響局部和全身健康，在PCOS、糖尿病等代謝疾病診治中發(fā)揮一定的作用。PCOS患者的BAT活性降低，在外源性補(bǔ)充或內(nèi)源性激活BAT后，PCOS的生殖及代謝異常癥狀明顯改善，其主要是通過影響PCOS患者的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、HA和慢性低度炎癥來發(fā)揮作用[5-6]。本文對(duì)BAT的相關(guān)信息及其與PCOS的臨床表型相關(guān)性、治療進(jìn)行綜述，希望為BAT在PCOS的臨床診治應(yīng)用中提供新的思路。

1 棕色脂肪組織簡介

1.1 棕色脂肪組織的來源、分布及分化

脂肪組織可大致分為BAT和白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)，兩者具有不同的功能和特性，相互作用[7]。BAT是由中胚層前體細(xì)胞在不同轉(zhuǎn)錄因子的作用下分化而成，同時(shí)內(nèi)源性BAT還可通過WAT轉(zhuǎn)換而來，稱之為WAT褐變。在人類的生長過程中，BAT的含量、分布和活性發(fā)生變化。BAT形成于妊娠期間，在新生兒期含量較高，一般認(rèn)為BAT主要分布于肩胛區(qū)、鎖骨上區(qū)和腋窩等處[8]。BAT可提高PCOS小鼠模型體內(nèi)脂聯(lián)素水平等生理生化指標(biāo)，改善PCOS的IR和糖耐量受損[5,9]。此外，BAT介導(dǎo)的高耗能在一定程度上改善肥胖等代謝異常[10]。外源性增加BAT或WAT褐變從而提高BAT的活性是PCOS治療的潛在靶點(diǎn)[11]。

1.2 棕色脂肪組織的生理功能及調(diào)控

BAT是由大量小細(xì)胞脂滴和線粒體組成，通過無偶聯(lián)的呼吸運(yùn)動(dòng)來耗能，在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和胰島素平衡中發(fā)揮重要作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)，BAT通過多種方式改善內(nèi)分泌，發(fā)揮降糖、改善生殖代謝等作用。BAT中高度表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白(uncoupling protein，UCP)-1可催化質(zhì)子產(chǎn)生高氧化速率、三磷酸腺苷解偶聯(lián)促使細(xì)胞產(chǎn)熱增加，以熱量的形式耗能，促進(jìn)代謝。BAT還可通過驅(qū)動(dòng)UCP-1來調(diào)節(jié)體內(nèi)琥珀酸含量影響三羧酸循環(huán)，或增加脂肪酸燃燒，改善葡萄糖耐量，促進(jìn)代謝健康[13-14]。此外，BAT可上調(diào)多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、成纖維生長因子(fibroblast growth factor,FGF)21和脂聯(lián)素等，調(diào)節(jié)體內(nèi)AMPK等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)生殖代謝健康[13]。

BAT的功能受多種因素的影響。在寒冷刺激下，BAT逐漸分化成熟，體積和活性增加而刺激產(chǎn)熱。此外，BAT的活性與年齡、體重、血糖水平呈負(fù)相關(guān)，青春期BAT活性高，隨著年齡增長，BAT的功能逐漸減退，而60歲后其活性基本喪失[15]。BAT分化成熟促進(jìn)耗能是對(duì)抗代謝疾病的一個(gè)有效策略，多種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)上調(diào)可刺激WAT褐變，在改善糖脂代謝異常中發(fā)揮著重要作用[11]。

2 棕色脂肪組織參與調(diào)節(jié)多囊卵巢綜合征的表型

目前，大量研究證明PCOS相關(guān)代謝表型均表現(xiàn)出明顯的脂肪組織功能紊亂，而BAT在改善肥胖、調(diào)節(jié)IR和提高生育力中的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，其在糖脂代謝中的關(guān)鍵地位逐漸被證實(shí)，因而BAT在改善代謝癥狀中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[16-17]。隨著BAT在產(chǎn)熱、改善IR等代謝方面的研究逐漸深入，其與PCOS的關(guān)系也受到較多關(guān)注。

2.1 棕色脂肪組織與多囊卵巢綜合征各表型的關(guān)系

PCOS主要的特征是IR和HA，此外PCOS是一種低度炎癥狀態(tài)，各表型在PCOS的發(fā)生發(fā)展中相互影響。產(chǎn)前雄激素暴露會(huì)導(dǎo)致新生兒糖代謝紊亂，刺激脂肪細(xì)胞肥大，出現(xiàn)IR。IR也會(huì)刺激卵巢中雄激素產(chǎn)生并減少雄激素結(jié)合蛋白，進(jìn)一步加重HA。PCOS患者體內(nèi)的促炎癥因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-6、C反應(yīng)蛋白等，可促進(jìn)HA和IR的發(fā)生；反之，后者也促進(jìn)PCOS患者體內(nèi)低度炎癥狀態(tài)的形成[18-19]。

BAT在前期研究中被發(fā)現(xiàn)可明顯改善肥胖或糖尿病患者中的糖脂代謝異常，通過UCP-1、脂聯(lián)素等在代謝相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，因此其在PCOS中的研究廣受關(guān)注[9-10,20]。PCOS相關(guān)代謝表型均顯示出明顯的脂肪組織異常[21]，BAT在這些代謝表型的調(diào)節(jié)中具有獨(dú)特的作用，并將各表型緊密聯(lián)系在一起，且各表型的調(diào)節(jié)及相互作用都有賴于BAT功能的正常運(yùn)作。研究BAT與PCOS各表型之間的關(guān)系在疾病的診治中具有巨大前景。

2.2 棕色脂肪組織與多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的關(guān)系

研究顯示約50%～70%的PCOS患者伴有IR，患者體內(nèi)胰島素受體信號(hào)被抑制，且部分患者的MTNR1B基因遺傳改變可損害胰島素分泌并增加空腹血糖的水平，多因素的共同作用均導(dǎo)致PCOS患者伴發(fā)IR的概率增加[22]。

脂肪因子調(diào)節(jié)肝臟的脂肪生成和葡萄糖輸出，以及肌肉對(duì)葡萄糖的攝取和處理，BAT高耗能有助于糖代謝，并氧化脂質(zhì)以降低全身毒性。體內(nèi)脂質(zhì)代謝中3-磷酸甘油酸形成受阻或轉(zhuǎn)錄因子減少導(dǎo)致WAT褐變受抑制時(shí)，BAT數(shù)量及活化降低，導(dǎo)致脂肪酸和甘油超負(fù)荷，最終引起IR。而BAT的數(shù)量和活性增加時(shí)，可提高葡萄糖耐量和胰島素敏感性，拮抗IR[6,23]。BAT中UCP-1、Mfn2的缺失以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter,GLUT)1和GLUT4易位引起B(yǎng)AT活性喪失均會(huì)導(dǎo)致IR的發(fā)生；還有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素等可通過調(diào)節(jié)熱原蛋白、UCP-1，激活線粒體生物活動(dòng)，誘導(dǎo)WAT褐變減輕IR[24-25]。

2.3 棕色脂肪組織與多囊卵巢綜合征高雄激素血癥的關(guān)系

HA在PCOS的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)核心地位，PCOS患者體內(nèi)類固醇合成酶上調(diào)和性腺軸功能紊亂等引起雄激素過度合成，導(dǎo)致體內(nèi)雌、雄激素比例嚴(yán)重失調(diào)，體貌出現(xiàn)多毛、痤瘡等雄性化表現(xiàn)。HA也可通過PI3K/MAPK通路反過來加劇POCS的演變[26]。產(chǎn)前長期暴露于高雄激素的刺激下，會(huì)導(dǎo)致子代出現(xiàn)類PCOS表型；此外，幼年給予脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)刺激可形成類PCOS模型[19]。

研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體內(nèi)BAT功能與雄激素水平呈負(fù)相關(guān)。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，雄鼠體內(nèi)BAT含量及活性降低，而雌鼠未見變化。較正常人群而言，PCOS患者的鎖骨上皮溫度低，且與睪酮含量呈反比，絕經(jīng)期婦女體內(nèi)的BAT含量明顯少于非絕經(jīng)期女性[16]。睪酮可通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1,PGC-1)抑制UCP-1的表達(dá)，使BAT對(duì)去甲腎上腺素類反應(yīng)性降低，抑制產(chǎn)熱耗能[27]。外源性BAT移植或促進(jìn)WAT褐變后，BAT可介導(dǎo)PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使血清雄激素水平下降，PCOS模型大鼠生殖表型明顯改善。通過藥物活化BAT，調(diào)節(jié)HA進(jìn)而治療PCOS，是未來PCOS診治的新方向。

2.4 棕色脂肪組織與多囊卵巢綜合征慢性低度炎癥的關(guān)系

PCOS是一種慢性低度炎癥的狀態(tài)，Li等[28]發(fā)現(xiàn)，DHEA誘導(dǎo)的PCOS大鼠及PCOS患者血清中干擾素-γ的表達(dá)較正常組低，呈現(xiàn)炎癥改變。PCOS患者體內(nèi)高濃度促炎因子(如TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等)和白細(xì)胞增多表現(xiàn)，以及間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過抑制卵巢局部和全身的炎癥反應(yīng)來減輕卵巢障礙，進(jìn)一步說明PCOS中存在慢性炎癥[29]。

促炎因子會(huì)損傷BAT的活性，導(dǎo)致疾病的發(fā)生，WAT促炎信號(hào)會(huì)抑制BAT活性，引起代謝紊亂，促進(jìn)PCOS發(fā)展。Atgl基因缺陷小鼠的BAT含量減少，脂肪細(xì)胞無法完成WAT褐變，NLRP3炎性體激活，小鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[20]。增加BAT的含量可抑制炎癥的發(fā)生，或改善炎癥狀態(tài)。由于炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性，BAT與慢性低度炎癥的關(guān)系是否能為PCOS治療提供新的靶點(diǎn)還需進(jìn)一步研究探索。

3 棕色脂肪組織在多囊卵巢綜合征治療中的作用

目前國內(nèi)外對(duì)于PCOS治療中BAT的研究方向主要集中在兩個(gè)方面，一是移植外源性BAT，二是促進(jìn)WAT褐變。如何通過藥物或者生長因子等促進(jìn)PCOS中脂肪褐變成為未來研究的新方向。

3.1 外源性棕色脂肪組織移植

研究發(fā)現(xiàn)，BAT移植能有效逆轉(zhuǎn)PCOS模型的代謝紊亂，顯著提高卵泡的存活率。Yuan等[5]發(fā)現(xiàn)，PCOS大鼠模型中BAT活性降低，進(jìn)行外源性BAT移植后，大鼠內(nèi)源性BAT被激活，從而分泌較多的產(chǎn)熱因子和脂聯(lián)素等調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善發(fā)情周期，逆轉(zhuǎn)了PCOS大鼠的HA、無排卵和多囊卵巢等生殖表型。此外，Qiu[30]和Blumenfeld等[31]分別證明了BAT含量增加后，UCP-1、線粒體蛋白等表達(dá)升高，表明動(dòng)物皮下WAT褐變參與移植后BAT活性的改變。但外源性BAT移植應(yīng)用到人體存在一定困難，這一手段仍需進(jìn)一步探索。

3.2 藥物促進(jìn)白色脂肪組織褐變

在內(nèi)源性或外源性的刺激下，誘導(dǎo)WAT褐變從而提高BAT的含量和活性，改善代謝，為PCOS的診治提供了新的希望。Hu等[32]發(fā)現(xiàn)連續(xù)給予PCOS大鼠一定劑量的蘆丁，BAT活性顯著提高，通過促進(jìn)FGF21、脂聯(lián)素和UCP-1的表達(dá)改善了PCOS大鼠的代謝異常癥狀，逆轉(zhuǎn)其代謝和生殖紊亂。反式茴香也可產(chǎn)生類似的作用，通過AMPK途徑誘導(dǎo)WAT褐變，調(diào)節(jié)糖脂代謝。二甲雙胍作為PCOS臨床治療用藥，也被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)WAT褐變，成為獨(dú)立于體重之外新的靶標(biāo)[33]。但有報(bào)道，二甲雙胍短暫治療可能并不會(huì)改變BAT活性。此外，噻唑烷二酮類可促進(jìn)WAT褐變，但長期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致心力衰竭、骨質(zhì)流失等問題，限制了其應(yīng)用。一些細(xì)胞因子如IL-22也可作為褐變劑用于PCOS診治新靶點(diǎn)[34]。中醫(yī)針灸、白術(shù)湯在誘導(dǎo)褐變方面也存在少量研究并獲得了一定的效果。無論何種褐變劑，對(duì)于新藥的研發(fā)和臨床治療具有積極意義，亟待深入研究。