青年乳腺癌患者生育憂慮研究進展

杜華，丁金霞，潘玉芹，袁芳臻，呂銀

近年來，我國乳腺癌的發(fā)病呈明顯年輕化趨勢，發(fā)病年齡比歐美國家早5～10年[1]?！肚嗄昱匀橄侔﹪H共識指南(第3版)》將乳腺癌確診年齡<40歲定義為青年乳腺癌[2]。隨著診療技術(shù)的發(fā)展，我國乳腺癌患者5 年總生存率達到89.4%，越來越多的青年乳腺癌患者獲得長期生存[3]。現(xiàn)代社會女性推遲婚育年齡愈加明顯，部分女性在診斷為乳腺癌時尚未生育，故生育仍然是她們的強烈愿望之一，71%的患者表示治療后有生育意愿[4]。特別是隨著我國“二孩”政策的全面實施,部分已生育的青年乳腺癌患者，仍有再次生育的愿望[5]。然而，癌癥相關(guān)治療會導(dǎo)致乳腺癌患者出現(xiàn)停經(jīng)、閉經(jīng)、月經(jīng)周期紊亂和卵巢早衰等癥狀,難以確定的生育能力給青年女性造成不同程度的生育憂慮，嚴重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[6]。本文就青年乳腺癌患者生育憂慮的概念、評估工具、影響因素及干預(yù)措施進行綜述，以期為臨床實踐提供參考。

1 生育憂慮的概述

1.1 生育憂慮的定義

生育憂慮指個體對生育能力、自身健康、子女健康及子女照護等方面的憂慮[7]。這一概念由Wenzel L等[8]學(xué)者在2005年首先提出,并將其應(yīng)用于女性癌癥患者中，其生育憂慮主要側(cè)重于患者對生育能力方面的擔憂。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)年輕癌癥患者還關(guān)心她們的子女患癌風(fēng)險，如果不能生育,是否有替代辦法可以使她們成為母親[7]。隨后Gorman JR等[9]在應(yīng)用過程中優(yōu)化了“癌癥后生育憂慮”這一概念的內(nèi)涵，增加了配偶和子女方面的相關(guān)擔憂，使“生育憂慮”這一概念得到延展，更為全面地評估了癌癥患者生育憂慮的不同范圍。

1.2 生育憂慮的評估工具

目前，用于測量癌癥患者生育憂慮的量表較少，在國外使用較廣泛的是癌癥后生育憂慮量表(Reproductive Concerns After Cancer Scale,RCAC)，該量表由Gorman JR等[9]于2013 年編制，是用于測量女性癌癥患者生育憂慮程度的自評量表。2019年，又將RCAC量表應(yīng)用于18～44歲的育齡期癌癥人群，對其生育問題進行了再研究，結(jié)果表明該量表是一個可以全面多維度測量生育問題的工具，具有可靠的信效度[10]。國內(nèi)喬婷婷等[11]將該量表進行漢化，形成中文版 RCAC 量表。漢化后量表總 Cronbach's α系數(shù)為 0.792，各維度 Cronbach's α 系數(shù)為 0.720～0.864。RCAC包括懷孕能力、配偶知情、子女健康、自身健康、不孕接受度和備孕6個維度，每個維度包含 3 個條目，共18個條目。采用Likert 5級計分法，從“非常不同意”到“非常同意”依次計1～5分，量表總分為 90分，得分越高表示患者生育憂慮程度越高。

2 青年乳腺癌患者生育憂慮產(chǎn)生的原因

2.1 乳腺癌綜合治療對生育能力的影響

2.1.1 手術(shù)治療對生育能力的影響 手術(shù)治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。研究數(shù)據(jù)顯示，對于Ⅰ～Ⅱ 期乳腺癌患者，行保乳治療和乳房切除在生存率、復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率方面兩者無差異[12]。對于年輕乳腺癌患者而言，乳房切除雖不會直接影響其生育，但由于會影響產(chǎn)后子代的哺乳，故亦是造成青年乳腺癌患者產(chǎn)生生育憂慮的一大重要因素。而對于行保乳手術(shù)患者需同時接受放療，受手術(shù)及放療的影響，懷孕期間生理性乳腺組織增生減弱，患側(cè)乳房的泌乳量明顯減少，這一定程度上影響產(chǎn)后哺乳，特別是在大劑量放療情況下，更易致使患側(cè)乳房停止泌乳[13]。而相關(guān)研究提示，乳腺癌患者在生育憂慮的各維度中，對子女健康問題的擔憂最為關(guān)切[14]。因此，手術(shù)治療患者若不能進行子代哺乳，或無法選擇合適的替代喂養(yǎng)方式，勢必會增加其對子代健康情況的擔憂，致使其生育憂慮進一步加深。

2.1.2 化療對生育能力的影響 化療是乳腺癌綜合治療的重要手段之一，但是化療藥物不可避免地會對卵巢功能造成一定的損傷，從而影響生育能力?；煂β殉补δ艿膿p傷受患者年齡、使用的藥物類型和治療時間的影響。目前乳腺癌常用化療藥物包括紫杉類、蒽環(huán)類、鉑類及烷化劑等，其中以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺為代表的烷化劑對卵巢的毒性作用最大，導(dǎo)致卵巢早衰的概率最高[15]。韓國在乳腺癌患者的生育保護指南中提出，在化療前應(yīng)向患者說明化療藥物可能帶來的生育風(fēng)險，對有生育愿望的患者，應(yīng)為其提供足夠的時間進行決策，選擇對生育力影響小的化療方案，推薦患者化療前采取保存生育能力的策略[16]。

2.1.3 放療對生育能力的影響 放療是乳腺癌患者常見的輔助治療，行保乳手術(shù)和高復(fù)發(fā)風(fēng)險的乳腺癌患者需要接受放療。放療雖為局部治療，但在放療的過程中仍可能有少量放射線輻射到盆腔而影響卵巢。研究發(fā)現(xiàn)，當卵巢累積輻射劑量達到20 Gy 時，就可導(dǎo)致卵巢早衰和原始卵泡減少，嚴重影響治療后妊娠，且放療輻射會不同程度影響胎兒發(fā)育[17-18]。因此，在放療期間應(yīng)避免懷孕或獲取卵母細胞。

2.1.4 內(nèi)分泌治療對生育能力的影響 內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者綜合治療的重要組成部分，可顯著降低乳腺癌患者復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險，持續(xù)改善患者預(yù)后。2018版美國癌癥綜合網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南規(guī)定[19]：卵巢功能抑制劑(OFS)+芳香化酶抑制劑(AI)/他莫昔芬(TAM)5年用藥是絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌的標準內(nèi)分泌治療。Chien AJ等[20]首次發(fā)現(xiàn)標準內(nèi)分泌療法如他莫昔芬對卵巢功能的影響較小。但內(nèi)分泌治療后乳腺癌患者的性功能明顯下降，尤其表現(xiàn)為性欲障礙、性交疼痛[21]。另外，內(nèi)分泌治療具有長周期(5～10年)治療的特點，部分青年乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療結(jié)束時可能處于圍絕經(jīng)期甚至絕經(jīng)后期，患者錯過了最佳生育時機，這在一定程度上降低了乳腺癌患者懷孕的概率，也是青年乳腺癌患者憂慮的主要因素之一。

2.1.5 生物靶向治療對生育能力的影響 人表皮生長因子受體(human epithelial receptor,HER-2)陽性乳腺癌患者所占比例約為20%[22]。針對HER-2陽性患者可采取生物靶向治療作為輔助治療手段，相關(guān)研究顯示，采用為期1年的曲妥珠單抗輔助治療可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率[23]。靶向藥物的治療時間短，不良反應(yīng)少，可為患者提供更長的生育時間窗。但目前推薦的靶向治療方案均需與化療同時或序貫進行，實際上就難以避免常規(guī)化療藥物對于卵巢功能的損傷[15]；靶向制劑還可能導(dǎo)致充血性心衰，尤其是與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用時會增加心臟毒性，需定期監(jiān)測左室射血分數(shù)[24]；靶向藥物價格昂貴，限制了患者對靶向治療的選擇。且對于大部分HER-2陰性的乳腺癌患者只能選擇常規(guī)治療方式?；谝陨弦蛩?，可能限制了生物靶向治療在年輕乳腺癌患者生育憂慮方面的保護作用。

2.2 擔憂生育影響疾病預(yù)后

乳腺癌是一種激素相關(guān)的全身性疾病，患者普遍關(guān)注的問題是：妊娠期間體內(nèi)性激素水平升高是否會促進腫瘤細胞增殖，引起乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致預(yù)后不良。即使患者生育的愿望十分強烈也不敢輕易做妊娠決定。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，80%青年乳腺癌患者因擔心妊娠會增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險而放棄生育[25]。因此，很多患者在生育與生存之間痛苦掙扎。國外研究顯示，相對于年齡大的患者，青年乳腺癌患者存在更嚴重的復(fù)發(fā)恐懼，更擔心預(yù)后[26]。然而，多中心隊列研究和薈萃分析結(jié)果已經(jīng)證明，乳腺癌患者生育不僅不會增加不良結(jié)局風(fēng)險，還可以改善總體生存和預(yù)后[27-28]。韓國首次報告納入31 761例乳腺癌患者的妊娠率和結(jié)局的大型隊列研究，其中992例患者在接受乳腺癌治療后妊娠，與未妊娠患者相比，其復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡風(fēng)險無差異，妊娠對患者預(yù)后無影響[29]。

3 青年乳腺癌患者生育憂慮的干預(yù)措施

3.1 生育信息支持

隨著治療新模式和方法的不斷出現(xiàn)，乳腺癌長期生存者不斷增多，越來越多的青年乳腺癌患者開始關(guān)注與生育有關(guān)的問題。研究顯示，生育相關(guān)信息需求位列育齡期女性癌癥患者信息需求的首位[30]。因此，及時向患者提供生育信息支持尤為重要。國內(nèi)外指南均強烈建議，應(yīng)在癌癥確診后、治療方案制定前詢問患者的生育意愿，評估卵巢功能，為患者提供專業(yè)的生育咨詢服務(wù)[2,13]。相關(guān)研究指出，接受多學(xué)科專家咨詢，尤其是生育專家咨詢，有利于患者作出生育決策，降低生育憂慮水平[31]；進一步研究發(fā)現(xiàn)，生育咨詢的深度影響患者的生育憂慮，咨詢程度越深者，其生育憂慮水平越低[32]。此外，以多種方式提供生育信息支持和傳播生殖相關(guān)健康信息的干預(yù)活動，可降低患者的生育憂慮水平，改善生育相關(guān)心理困擾，提高生育相關(guān)知識水平[33]。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視青年乳腺癌患者的生育需求，在腫瘤治療的任何階段均應(yīng)提供專業(yè)的生育信息咨詢，滿足患者的生育信息需求，并選擇合適的干預(yù)方式，緩解患者生育憂慮。

隨著生育力保存技術(shù)的逐步發(fā)展，目前常用的方法包括胚胎和卵母細胞冷凍技術(shù)、卵巢組織的冷凍與移植以及促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRHa)的應(yīng)用等，不同方式各有利弊。胚胎和卵母細胞冷凍技術(shù)目前已發(fā)展成熟。研究顯示，在實施癌癥治療前冷凍胚胎/卵子的活產(chǎn)率與采用輔助生殖技術(shù)的不孕癥女性相似[34]。卵子體外成熟技術(shù)雖可縮短用藥時間，避免卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，但該技術(shù)較為復(fù)雜，僅在部分有經(jīng)驗的生殖中心開展，且其與成熟卵母細胞相比，著床率更低[13]。卵巢組織冷凍是青春期前女性唯一可選擇的生育力保存技術(shù)，不僅保存了生育能力，還可以恢復(fù)卵巢的內(nèi)分泌功能[35]。GnRHa藥物可短暫抑制卵巢，具備一定的卵巢功能保護作用。然而目前對于GnRHa保存生育力的效果尚存在爭議，缺乏大樣本數(shù)據(jù)進行論證[36]。目前，尚沒有足夠的證據(jù)證明乳腺癌治療后的最佳懷孕時機，應(yīng)結(jié)合患者的生育意愿、年齡、病理特點、激素受體狀態(tài)、腫瘤復(fù)發(fā)的危險度、用藥情況等多因素分析，選擇合理的妊娠時機[37]。

3.2 多學(xué)科合作團隊支持

當今的醫(yī)學(xué)模式已從單一的生物醫(yī)學(xué)模式演變成生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式，一個專科已不足以管理和解決患者的多方面問題與需求。對于青年乳腺癌患者而言，其面臨著特有的身體、心理和社會問題，診治方案、生育管理計劃應(yīng)該由多學(xué)科會診、跨學(xué)科討論協(xié)商制定，包括乳腺外科、腫瘤科、放療科、生殖醫(yī)學(xué)科、遺傳學(xué)、整形外科、心理護理學(xué)等，在診斷乳腺癌之后、制定方案之前，所有青年乳腺癌患者都應(yīng)明確是否有生育意愿，進行卵巢功能評估，通過多學(xué)科協(xié)作團隊決定治療方案和生育力的保存[38]。一項對加拿大安大略省4 452例15～39歲的青年乳腺癌患者的生育保存力的研究顯示，通過多學(xué)科合作達成生育保存的患者，從2000年的0.4%增加到2016年的10.7%，其中全科醫(yī)生轉(zhuǎn)診的病例數(shù)最高，占36.5%，這提示需要進一步加強跨學(xué)科協(xié)調(diào)，以便更好地解決青年乳腺癌患者關(guān)注的生育問題[39]。

3.3 婚姻家庭支持

青年乳腺癌患者作為特殊的群體，正處于建立家庭和創(chuàng)業(yè)的黃金時期，其感情的脆弱性決定了獨特的心理狀態(tài)，而乳腺癌治療后的生育能力、妊娠安全問題以及性生活的改變都將較長時間困擾著婚姻家庭[40]。調(diào)查顯示，婚姻家庭的支持與生育問題引起的焦慮、抑郁等負性情緒呈顯著負相關(guān)[41]。而青年乳腺癌患者在診療不同時期其家庭角色功能出現(xiàn)從減弱到調(diào)整再到逐漸恢復(fù)的變化，心理體驗也由負性漸轉(zhuǎn)向正性[42]。因此，婚姻家庭的支持對減輕患者生育憂慮至關(guān)重要，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)通過溝通協(xié)調(diào)夫妻關(guān)系，使其配偶改變傳統(tǒng)生育觀念，采取正確應(yīng)對方式，共同承擔家庭責(zé)任，給予患者更多關(guān)愛與陪伴，以減輕患者生育憂慮的痛苦。

3.4 心理支持

手術(shù)及術(shù)后輔助治療，給青年乳腺癌患者帶來沉重機體和精神創(chuàng)傷的同時，還帶來生育問題的困擾，容易產(chǎn)生負性情緒。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)從積極心理學(xué)角度出發(fā)，增強患者的心理彈性水平，通過正念減壓等有效干預(yù)療法，增強患者信心，減輕憂慮癥狀。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過提高心理彈性水平，可以增強年輕乳腺癌患者應(yīng)對負性情緒的能力，激發(fā)正性成長的力量，為乳腺癌患者面對困擾時提供堅固的心理支撐系統(tǒng)[43]。Park S等[44]報告，通過正念認知療法，亦能有效減輕乳腺癌患者的心理困擾及癌癥復(fù)發(fā)恐懼。

綜上所述，對于青年乳腺癌患者而言，治療效果不能僅滿足于長期生存，更要關(guān)注她們對于生育的需求和生活質(zhì)量的提高。生育憂慮在青年乳腺癌患者中普遍存在，但未得到充分重視和解決。當前，已有越來越多的醫(yī)務(wù)人員開始關(guān)注青年乳腺癌患者的生育憂慮問題，并通過多學(xué)科的合作模式制定治療策略，開展生育力保存方法。未來應(yīng)加大相關(guān)知識的培訓(xùn)，制定可行的干預(yù)措施，滿足患者對生育信息的需求，降低青年乳腺癌患者的生育憂慮。